2021年北脑（青年）学者研究成果汇编-脑认知原理方向（1）

一、王晓群 | 研究员

· 中国科学院生物物理研究所脑与认知科学国家重点实验室副主任

· 中国科学院大学神经生物与心理教研室主任

· 中国科学院大学生命学院教授

· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”

代表性成果一

小鼠感觉运动相关脑区的转录组学特征

2021年7月28日，中国科学院生物物理研究所王晓群研究员课题组与北京生命科学研究所曹鹏研究员课题组、北京师范大学吴倩教授课题组合作，在elife杂志在线发表了题为 “Transcriptomic encoding of sensorimotor transformation in the midbrain” 的研究论文。

感觉和运动的转换是动物大脑调控行为的重要机制，大脑将来自外界的刺激处理加工，转换为调节躯体运动的信息，以保证机体能够对周围环境的变化做出正确的响应。在感觉和运动相关的研究中，恐惧和捕食是维持动物生存的两个至关重要的行为。恐惧是动物对捕食者和危险感知的一种反应机制，可以驱使动物做出逃跑或躲藏等行为，以规避危险；而捕食则是动物补充生命体的能量消耗、维持生命特征必不可少的。

在哺乳动物中，上丘是一个与早期的感觉和运动转换相关的脑区，位于上丘视神经层且投射到丘脑后外侧核的Op-LPTN神经元被激活可以引发动物的恐惧反应，而位于上丘中间灰质层且投射到不确定带InG-ZI的神经元被激活可以引发动物的捕食行为。

该研究利用逆向病毒示踪技术和Patch-seq单细胞转录组测序技术，对小鼠上丘分别参与形成恐惧和捕食环路的神经元进行了转录组学研究，并结合空间转录新算法，发现了表征这两条环路的分子标记分别是Cbln2和itx2，并从行为学角度对其进行了验证。这些结果说明，小鼠上丘的神经元具有空间分布的特异性，这可能跟上丘不同层的功能有关系，而控制恐惧和捕食的神经元具有不同的转录组学特征，蕴含着调控这两种行为的内在分子机制。

文章链接：

https://elifesciences.org/articles/69825

代表性成果二

脊髓室管膜瘤肿瘤微环境和多种细胞的互作网络

2021年11月25日，中国科学院生物物理研究所王晓群研究员课题组与北京天坛医院贾文清教授课题组、北京师范大学吴倩教授课题组合作，在Nature Communications杂志发表了题为“Interrogation of the microenvironmental landscape in spinal ependymomas reveals dual functions of tumor-associated macrophages”的研究论文。该项工作在单细胞水平对脊髓室管膜瘤中的恶性细胞、免疫和基质细胞开展了系统性的研究，揭示了肿瘤微环境的细胞类群和基因表达谱，深入解析了肿瘤相关巨噬细胞亚群的分子特征、谱系转化特点及这些免疫细胞与其他细胞间的互作关系。

室管膜瘤是位于大脑和脊髓中的神经上皮恶性肿瘤，其中脑部室管膜瘤多发生于儿童，而脊髓室管膜瘤是成年人最常见的脊髓内胶质瘤，在成人患者脊髓内肿瘤中占比超过60%。该研究对不同类型脊髓室管膜瘤中的恶性肿瘤细胞进行了亚群鉴定，在各个肿瘤类型中分别鉴定出5-10种恶性细胞亚群。利用单细胞水平的基因组学、转录组学和表观遗传组学技术，对三种不同亚型的脊髓室管膜瘤进行了多组学的测序分析，深入剖析了脊髓室管膜瘤恶性细胞及肿瘤内微环境的细胞图谱和表观遗传信息。

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）是肿瘤中研究较多的细胞类型，本研究发现在5个TAM亚群中，CD44+亚群主要借助内皮细胞作为中间媒介，积极参与肿瘤血管生成，促进肿瘤发生发展；CCL2+亚群则更倾向于与T细胞等免疫细胞互相作用，参与肿瘤免疫反应，抵抗肿瘤发展。文章最后对恶性细胞亚群的特征基因进行了药物靶点预测，为以TAM为靶向的肿瘤免疫治疗提供了重要的参考数据。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27018-9

代表性成果三

人脑中间神经元多样性的发育机制

2021年12月10日，中国科学院生物物理研究所王晓群研究员课题组与伦敦国王学院Oscar Marin教授课题组、北京师范大学吴倩教授课题组合作，在Science杂志发表了题为 “Mouse and human share conserved transcriptional programs for interneuron development”的研究论文。本文系统深入地解析了人脑中间神经元的起源、谱系发育及其多样性的分化调控机制，并通过与小鼠中间神经元的发育机制进行比较，揭示了中间神经元发育过程的转录调控机制在进化上的保守性和特异性。

中间神经元是大脑皮层中除兴奋性神经元之外的另一类重要的神经元，通过释放GABA调节兴奋性神经元的活动。中间神经元异常会打破神经网络中的兴奋-抑制平衡，从而导致癫痫、自闭症、精神分裂等多种神经精神疾病。大脑中的中间神经元在形态、基因表达、环路连接以及神经电生理活动模式等方面表现出了极其丰富的多样性，成为大脑能够实现复杂而精细功能的基础。

大量的研究证实，中间神经元起源于位于腹侧端脑的神经节隆起（GE, ganglionic eminence）。神经节隆起根据解剖位置的不同，又可以分为内侧（MGE）、外侧（LGE）和尾侧神经节隆起（CGE）。在本研究中，研究人员收集了人类妊娠期9-18孕周的神经节隆起样品，系统探究了人脑中神经节隆起产生的神经元的多样性，揭示了不同神经元谱系的发育轨迹及其多样性形成的分子调控机制，证明了人脑中间神经元的多样性是提前确定的，以及中间神经元发育调控机制在进化上的保守性。此外，本研究所解析的人脑中间神经元发育的基因调控机制，与以往报道中小鼠胚胎发育期中间神经元的调控机制呈现出了高度的相似性和保守性。但是，人脑中也存在特异性的中间神经元前体细胞类型，与其他物种相比，在数量及类别上均呈现出更大的丰富性和多样性，这可能是人脑功能的复杂化及高级认知情感产生的基础。

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6641

二、蒋毅 | 研究员

· 中国科学院心理研究所 认知与发展心理学研究室

· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”

代表性成果一

视听整合抑制瞳孔光反射

2021年5月17日，中国科学院心理研究所蒋毅研究员课题组在Psychophysiology杂志发表了题为 “Multisensory signals inhibit pupillary light reflex: Evidence from pupil oscillation” 的研究论文。该研究利用瞳孔振荡的范式，探讨视听整合对瞳孔光反射的调节作用及其机制。

瞳孔光反射是指当遇到强光时，瞳孔快速收缩的反应。实验以固定的节律呈现明暗交替的视觉刺激，从而诱发瞳孔节律性的振荡。然后利用瞳孔振荡的振幅作为指标，发现呈现与视觉刺激节律同步的听觉刺激可以显著的降低瞳孔振荡的振幅，表明视听整合会抑制瞳孔光反射。进一步的实验证明，这种抑制效应只有在视觉刺激呈现于中央视野时出现，即使视觉刺激不在注意焦点且注意负荷较高时也不受影响。研究结果提示多感觉整合可以独立地对负责瞳孔光反射的副交感神经通路产生抑制作用，并且这种抑制作用不依赖于注意，但受刺激离心率的调节。

本研究系统地表明视听整合在何种条件下会选择性地改变瞳孔光反射，也为进一步解决多感觉整合作用于瞳孔的神经通路，如通过上丘调节与瞳孔大小相关的交感或副交感通路提供了新的线索和范式。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/psyp.13848

代表性成果二

层级化背景节律动态调控视觉意识

2021年6月4日，中国科学院心理研究所蒋毅研究员课题组在elife杂志在线发表了题为 “Cortical entrainment to hierarchical contextual rhythms recomposes dynamic attending in visual perception” 的研究论文。

在瞬息万变的大千世界之中，实时获取个体感兴趣的信息是一项重要却又极具挑战性的任务。为应对这一挑战，人类大脑进化出了选择性注意的机制，即将有限的注意资源聚焦在那些任务相关的空间或时间点上，而忽略其他无关的信息。然而，在处理连续变化的动态信息流时，人们不仅需要将注意聚焦到某些特定的时间点，还需要在众多时间点上优化对注意资源的组织和分配，这一过程又是如何实现的呢？

本论文借助行为与脑电技术，以注意瞬脱（attentional blink, AB）效应作为衡量视觉意识的指标开展研究。注意瞬脱是指当快速呈现一系列有节律的视觉刺激，其中包含两个目标刺激（T1和T2），观察者往往会在正确识别T1之后的数百毫秒内，难以意识到T2的存在。为了改变时间注意在T1和T2间的分配模式，研究者在注意瞬脱范式中引入了具有双重时间层级结构的背景节律信息，使背景刺激的呈现与注意瞬脱刺激序列同步，由此产生了基于时间规律的一阶时间结构和基于刺激内容（特征）规律的二阶时间结构。

研究结果发现人类不仅可以提取动态信息中的一阶时间结构规律，还可以自动化地利用基于刺激特征变化的二阶时间结构规律，在多重时间尺度上调控和组织注意资源的动态分配，同时强调了多层级的神经振荡-外界节律同步化效应在上述过程中所起的关键作用。这些发现从行为和神经层面拓展了时间注意领域经典的动态注意理论，并有助于理解人类如何在动态环境中，自发提取外界信息的复杂时间结构，优化实时信息加工的认知过程及其神经机制。

文章链接：

https://elifesciences.org/articles/65118

代表性成果三

基因与环境因素在大小错觉加工中的作用

2021年8月11日，中国科学院心理研究所蒋毅研究员课题组在Cerebral Cortex杂志发表了题为 “Distinct contributions of genes and environment to visual size illusion and the underlying neural mechanism” 的研究论文。

大小知觉对人们的生活至关重要。然而人们的大小知觉并不是对客体物理大小的被动反映，而是常常会受到客体所在的空间背景信息的影响。例如，当一个客体被一群小的客体围绕时，它看起来比实际要大；而当它被一群大的客体围绕时，它看起来比实际要小。

本文章采用近红外光谱成像技术，共招募了80对同性别的双生子（同卵与异卵各40对），记录他们在观看大小错觉时的大脑活动以及实验前3分钟闭眼状态下的大脑活动。结果发现，在行为水平上，基因能够解释大小错觉效应中高于50%的变异。在早期视皮层，基因能够解释约39%与大小错觉中的高估成分有关的神经活动的变异。在颞后皮层，环境因素能够解释34%与高估成分有关的神经活动的变异。此外，对于早期视皮层到颞后皮层的前馈连接，基因能够解释其中36%的变异，并且其功能连接强度与行为水平上的高估成分具有显著的相关。虽然颞后皮层到早期视皮层的反馈连接也与行为水平上的高估成分显著相关，但是其连接强度主要受到非基因因素调节。

本研究首次在行为水平和神经活动水平上量化了基因与环境因素在大小错觉加工中的作用，提示人类的大小错觉加工会受到基因与环境的共同影响，并且二者分别作用于不同的视觉加工阶段，前者主要作用于早期和前馈加工阶段，而后者主要作用于晚期和反馈加工阶段。研究结果有助于进一步理解基因、环境、大脑以及意识之间的关系。

文章链接：

https://academic.oup.com/cercor/advance-article/doi/10.1093/cercor/bhab262/6347908

三、李毓龙 | 教授

· 北京大学生命科学学院

· 北大-清华生命科学联合中心、北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所

· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”

代表性成果一

可实现在体五羟色胺动态变化精确检测的新型荧光探针

2021年4月5日，北京大学生命科学学院、北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙教授课题组在Nature Neuroscience杂志在线发表了题为 “A genetically encoded sensor for measuring serotonin dynamics” 的研究论文，报道了新型基因编码的五羟色胺荧光探针的开发及其在多种模式生物中的成功应用。

五羟色胺（5-HT）作为一种重要的单胺类神经递质，对人的进食、睡眠、学习记忆、情绪、社交等多种行为，以及胃肠蠕动、血管收缩、血小板聚集等生理过程的调控极为重要，也与抑郁症、创伤后应激障碍、物质滥用及行为成瘾等精神障碍紧密相关。

本研究利用自然进化的内源五羟色胺G蛋白偶联受体在感受配体后会发生构象改变的特性，将其与对构象变化敏感的循环重排荧光蛋白偶联，把构象变化转换为易于检测的光学信号，开发出了一系列可遗传编码并能够特异性检测五羟色胺的荧光探针，命名为GRAB5-HT。经筛选，第一代的绿色GRAB5-HT1.0探针在体外培养的细胞系中对五羟色胺的荧光信号响应幅度接近300%，对5-HT具有高度的分子特异性、亲和力（EC50~22 nM）和亚秒级别的反应动力学速度，且不与下游信号通路偶联。在小鼠急性脑切片实验中，GRAB5-HT1.0可以检测电刺激引发的内源五羟色胺的释放。在活体果蝇大脑中，GRAB5-HT1.0可以检测气味和电击刺激引起的单颗五羟色胺能神经元释放的五羟色胺。在活体小鼠中，GRAB5-HT1.0能够实时监测精神类药物以及睡眠觉醒过程中五羟色胺的动态变化。此外，本研究还对第二代的绿色五羟色胺荧光探针GRAB5-HT2.0进行了刻画，其在体外培养的细胞系中对五羟色胺的荧光信号响应相较于第一代提升了两倍，具有受体亚型特异的药理学特异性，在小鼠急性脑切片以及活体动物试验中也表现出更高的灵敏度和信噪比。该探针可用于精确检测解析5-HT系统的生理功能及作用机制，对推进精神病学精准靶向药物的革新与应用具有重要意义。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00823-7

代表性成果二

发现定位于突触小泡的新型转运体

2021年7月16日，北京大学生命科学学院、北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙教授课题组在eLife杂志在线发表了题为 “Localization, proteomics, and metabolite profiling reveal a putative vesicular transporter for UDP-glucose” 的研究论文，通过大规模筛选对可能定位于突触小泡的转运体进行了研究，并发现其中定位于突触小泡的SLC35D3为UDP-葡萄糖转运体。

在神经系统中，化学突触传递依赖于突触小泡中储存的特定神经递质及其在神经细胞活动时的释放。突触小泡定位的神经递质转运体介导了小分子神经递质在突触小泡上的摄取和富集，进而决定了神经元输出的信号类型。目前已知定位于突触小泡的神经递质转运体均属于溶质转运体（Solute Carrier，SLC）家族。本研究对该家族中的361个成员进行了神经元中的亚细胞定位分析。以已知突触小泡定位的神经递质转运体为筛选标准，发现40个候选转运体能够定位于突触小泡。研究者对亲和纯化的内源突触小泡进行蛋白质组学分析，发现上述候选转运体中有7个可在内源突触小泡中检测到，其中包括SLC35家族的部分孤儿转运体如SLC35D3。进一步电镜实验确认SLC35D3可定位于突触小泡。为了探索孤儿转运体SLC35D3可能的底物，研究通过靶向代谢小分子的分析方法寻找过表达SLC35D3的囊泡中被富集的代谢小分子。由于已知的SLC35家族成员普遍转运核苷酸-糖类小分子，因此SLC35D3的底物有可能具有类似化学结构。靶向该类分子的检测发现，过表达SLC35D3的囊泡中UDP-葡萄糖的含量显著增加。放射性同位素小分子摄取实验证实SLC35D3可以特异性地转运UDP-葡萄糖。

综上所述，对突触小泡定位的新型转运体及其底物的探索有助于更好地理解神经元信息传递的分子机制。该研究也充分体现了学科交叉在神经生物学研究中的应用。

文章链接：

https://doi.org/10.7554/eLife.65417

代表性成果三

用于检测内源大麻素的时空动态变化的新型荧光探针

2021年11月11日，北京大学生命科学学院、北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙教授课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为 “A fluorescent sensor for spatiotemporally resolved imaging of endocannabinoid dynamics in vivo” 的研究论文，报道了新型基因编码的内源大麻素探针GRABeCB2.0的开发和在体内外多种场景下的应用。

人类历史上，大麻已被驯化并使用了数千年。完成于汉代的中国最古老的药书《神农本草经》即描述了人摄入大麻所引发的幻觉等精神活动的变化。这是由其天然成分大麻素类分子进入人体后作用在内源大麻素系统而实现的。内源大麻素（endocannabinoids, eCBs）是由神经元合成和释放的一类脂类神经调质分子，在突触后神经元释放，逆行性地作用在特定类型神经元突触前膜大麻素受体上，发挥突触前抑制作用。eCB可参与大脑多个脑区的突触可塑性调节，对维持神经系统的正常功能至关重要，也与诸多神经疾病和精神类疾病密切相关。

本研究开发了一个新型基因编码的内源大麻素荧光探针GRABeCB2.0，由人的I型大麻素受体CB1和循环重排的绿色荧光蛋白cpEGFP构建而成，有着良好的细胞膜电位、秒级的反应动力学、高度特异性，并对生理浓度下的内源大麻素有良好的荧光反应。使用GRABeCB2.0探针在培养的原代神经元和急性脑片上检测到了刺激引发的内源大麻素动态信号。在培养的神经元上还观测到了自发的跨度约为11微米的内源大麻素释放信号，表明了内源大麻素信号在空间尺度上的局部特性。将GRABeCB2.0表达在活体小鼠大脑中，小鼠基底外侧杏仁核和海马体上分别检测到了足部电击和跑步引起的内源大麻素释放信号。此外，在癫痫小鼠模型中，使用GRABeCB2.0检测到了癫痫发作时海马体上伴随着钙波传递的“内源大麻素波”信号。这项工作首次实现了对eCB的高时空间分辨率记录，为深入研究内源大麻素在生理和病理条件下的重要功能和调控机理提供了有力的新工具。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-021-01074-4

代表性成果四

用于检测胞外ATP的时空动态变化的新型GRAB荧光探针

2021年12月22日，北京大学生命科学学院、北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙教授课题组在Neuron杂志在线发表了题为 “A sensitive GRAB sensor for detecting extracellular ATP in vitro and in vivo” 的研究论文，报道了新型基因编码的ATP探针GRABATP1.0的开发和在体外及活体动物的应用。

三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、腺苷（Adenosine，Ado）等嘌呤类分子在细胞内主要调控细胞能量代谢等过程；在胞外又被称为“嘌呤类递质”，可作为信号分子作用在相应受体，参与调节多种生理活动和病理状态，还与抑郁、精神分裂症等精神类疾病密切相关。

该实验室运用其先前设计的GRAB探针策略（GPCR Activation-Based sensor)，基于人源ATP受体P2Y1和循环重排的绿色荧光蛋白cpEGFP开发了ATP探针GRABATP1.0（简称为ATP1.0）。在体外培养的HEK293T细胞、原代神经元及星形胶质细胞中，ATP1.0探针均表现出优异的细胞膜定位，对外源加入的ATP及ADP有780%的信号响应、80nM的亲和力（EC50），高度的分子特异性及亚秒级别的响应速度。在原代培养的海马细胞、转基因斑马鱼的小胶质细胞以及通过腹腔注射脂多糖引发系统性免疫反应的小鼠大脑皮层中，也都可以检测到具有化学分子特异性和空间特异性的内源性ATP释放。另外，作者还开发了反应动力学更快及亲和力更低的ATP探针ATP1.0-L，当在原代培养的海马细胞及活体的斑马鱼中表达，ATP1.0-L均能检测到更加局部的ATP信号。这一系列新型成像工具将助力科学家更加深入地研究神经信号传递在生理和病理条件下的功能和调控机理。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.11.027

四、时松海 | 教授

· 清华大学生命科学学院院长

· 清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院院长

· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”

代表性成果

大脑新皮层神经胶质细胞发生程序

2021年3月16日，清华大学生命科学院时松海教授课题组与剑桥大学戈登研究所Simons教授课题组合作，在Cell Reports杂志发表了题为 “Distinct progenitor behavior underlying neocortical gliogenesis related to tumorigenesis” 的研究论文，阐明了大脑新皮层中神经胶质细胞发生的程序，并提示神经胶质前体细胞的行为异常与神经胶质瘤的发生相关。

哺乳动物大脑皮层由大量复杂多样的神经元和神经胶质细胞组成，主要由胚胎期端脑神经前体细胞RGPs分裂分化产生。该课题组前期的研究已经系统揭示了RGPs产生神经元的行为和机制，但是领域内对神经胶质细胞的发生机制尚不清晰。

本研究通过对小鼠大脑皮层RGPs进行系统性的双荧光标记的嵌合分析（MADM），在单细胞水平下确定了RGPs的精确分裂分化行为和神经胶质发生的基本细胞程序。研究发现端脑背侧的单个RGP按照特定比例进行神经胶质细胞发生，产生形成局部克隆簇的特定类型和数量的神经胶质细胞。RGPs通过相对随机模式产生命运受限的神经胶质中间前体细胞，进而产生能形成局部克隆簇的、具有相对确定数量和亚型或分化状态的神经胶质细胞，包括星状胶质细胞和少突胶质细胞。研究还发现少突胶质细胞的发生与神经肿瘤的形成紧密相关，提示了原发性神经肿瘤发生的独特细胞和谱系起源。该研究系统阐明了大脑新皮层RGPs的精确行为和神经胶质发生的细胞程序，并提示了大脑肿瘤发生的独特细胞和谱系起源。

文章链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00167-4

五、张晨 | 教授

· 首都医科大学基础医学院院长

· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”

代表性成果

初级视觉皮层在自闭症异常视觉处理过程中具有重要作用

2021年10月29日，首都医科大学张晨教授课题组在Protein & Cell杂志在线发表了题为 “Restoration of FMRP expression in adult V1 neurons rescues visual deficits in a mouse model of fragile X syndrome” 的研究论文，报道了初级视觉皮层V1区神经元微环路异常在自闭症光刺激感觉异常中的重要作用。

许多受脆性X染色体综合征和自闭症谱系障碍影响的人都有感觉处理缺陷，如对听觉、触觉和视觉刺激的过度敏感。然而，视觉处理缺陷是源于输入的破坏、初级感觉皮层的感知受损，还是高级皮层的整合改变，目前仍不清楚，也没有有效的治疗方法。

本工作使用Fmr1基因敲除小鼠作为研究自闭症的动物模型，通过在体双光子钙成像的方法，并结合行为学的记录范式，发现Fmr1基因的缺失损害了初级视觉皮层的信号处理。具体来说，Fmr1KO小鼠对低强度刺激的反应增强，但对高强度刺激的反应正常。这种异常伴随着V1微循环中局部网络连接的增强和V1神经元树突复杂性的增加。通过急性应用GABAA受体激活剂，增强抑制性神经元的活性，或通过在敲除的V1神经元中重新引入Fmr1基因表达，青少年和成年小鼠的这些影响都得到了改善。这些研究结果有可能成为潜在的自闭症治疗靶点。

文章链接：

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-021-00878-z