2021年北脑（青年）学者研究成果汇编（4）-认知障碍相关脑重大疾病等方向
一、马超 | 教授
· 中国医学科学院基础医学研究所
· 北京协和医学院基础学院人体解剖与组胚学系主任
· 国家发育和功能人脑组织资源库主任
· 中国解剖学会副理事长、北京解剖学会副理事长
· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果
蛋白组和转录组联合分析探索阿尔茨海默病人脑内嗅皮层病理改变分子机制
2021年4月27日，北京协和医学院基础医学研究所人体解剖与组织胚胎系马超教授团队与医学免疫系葛微教授团队合作，在Molecular Neurobiology杂志发表了题为 “Proteomic and Transcriptomic Analyses Reveal Pathological Changes in the Entorhinal Cortex Region that Correlate Well with Dysregulation of Ion Transport in Patients with Alzheimer’s Disease” 的研究论文，探索了阿尔茨海默病人脑内嗅皮层病理改变的分子机制。
内嗅皮层（Entorhinal Cortex，EC）是大脑皮层与海马相互作用的重要纽带，也是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）最早出现神经病理改变、神经元丢失、代谢减退和萎缩的区域。因此研究EC病理改变的分子机制对早期AD的预防和治疗具有潜在的重要价值。
本研究使用来源于国家发育和功能人脑组织资源库、经过规范化取材和标准化神经病理检测的AD和对照冰冻人脑EC组织，利用TMT 标记的蛋白质组学和RNA-seq转录组学分析人脑EC组织中蛋白和基因的表达谱。运用免疫组织化学和label-free蛋白质组学方法验证了蛋白表达。通过对转录组和蛋白组学数据联合分析，对两套组学中共有的差异表达基因和差异表达蛋白进行功能分析。利用Westerm Blot和实时荧光定量PCR方法探讨了组学研究中发现的Hub基因CACNG3在神经元中的功能以及在AD中可能的作用机制。Aβ能够降低CACNG3的mRNA和蛋白的含量。敲低CACNG3之后，c-Fos、CaMKIIB等突触可塑性相关基因含量降低，推测Aβ可能通过调控CACNG3引起突触可塑性功能障碍。敲低CACNG3之后，NLRP3和MAPT基因的转录水平升高，推测CACNG3可能通过NLRP3信号通路影响AD病理改变。该研究初步解释了CACNG3在突触功能障碍和AD病理改变中的作用机制，为AD的预防和治疗提供了潜在的新靶点和治疗策略。
文章链接：
https://doi.org/10.1007/s12035-021-02356-3
此外，马超教授团队2021年还在Journal of Alzheimer's Disease、Frontiers in Aging Neuroscience、Journal of Neuroinflammation等杂志发表了多篇研究论文。
二、吴海涛 | 研究员
· 北京脑科学与类脑研究中心合作研究员
· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果
神经干细胞衰老与皮层发育调控新机制
2021年8月31日，北京脑科学与类脑研究中心合作研究员吴海涛团队在Cell Reports杂志发表了题为 “Rack1 is essential for corticogenesis by preventing p21-dependent senescence in neural stem cells” 的研究论文，阐明了在神经干细胞发育早期，蛋白激酶C受体Rack1可通过直接结合Smad3，抑制其介导的p21上调和细胞衰老通路过度激活，在维持神经干细胞存活、分化和皮层发育进程中发挥关键调控作用。
神经干细胞（NSCs）是决定大脑复杂细胞类型发生和结构形成的重要基础。既往细胞衰老研究多聚焦于机体老化及退行性疾病，近年来研究表明，胚胎发育早期也存在一种发育性细胞衰老现象，但胚胎期NSCs衰老的病理生理学意义及其信号机制尚不明了。
本研究首先构建了大脑皮层特异性Rack1缺失突变小鼠，发现突变小鼠呈现出皮层发育不良、海马缺失和胼胝体左右连接中断等小头症样表型，RNA-seq分析显示突变小鼠皮层中衰老信号通路基因表达显著上调，提示Rack1在调控大脑皮层胚胎期NSCs发育和衰老进程中可能发挥重要功能。分析还表明，NSCs中缺失Rack1可导致衰老相关分子p21，磷酸化Smad3和去磷酸化Rb水平均显著上调。进一步，Rack1和p21双突变小鼠可显著挽救Rack1突变小鼠的皮层发育缺陷表型，并大幅减少NSCs衰老。进一步研究表明，Rack1和Smad3之间的直接结合在抑制胚胎期NSCs衰老进程中发挥重要调控功能。该研究首次证实了NSCs中Rack1可通过结合Smad3抑制TGF-β1/Smad和p21介导的衰老信号通路过度激活。该研究为理解小头症等发育性神经精神疾病的致病机制提供了全新视角，同时，对深入理解成体NSCs衰老在神经退行性病变中的作用机制也具有参考价值。
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109639
此外，吴海涛研究员团队2021年还在Neurosci Bulletin，CNS Neuroscience & Therapeutics等杂志发表研究论文，报道了O-GlcNAc糖基化修饰在MeCP2转基因孤独症小鼠模型中的致病机制，及Rack1作为小脑髓母细胞瘤干预和治疗的新靶标。
三、孟凡刚 | 教授、主任医师
· 北京市神经外科研究所
· 首都医科大学附属北京天坛医院
· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果
Meige综合征患者丘脑底核脑深部电刺激后诱发的刺激相关性异动症状
2021年2月，北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京天坛医院孟凡刚教授课题组与北京航空总医院王林教授课题组合作，在Neuromodulation杂志发表了题为 “Stimulation-Induced Dyskinesia After Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation in Patients With Meige Syndrome” 的研究论文。
Meige综合征是一种多成人发病的节段型肌张力障碍性疾病，主要表现为双侧眼睑、低位面部、口-下颌和颈部肌肉不自主抽搐，且有向身体邻近部位(如躯干和四肢)转移的趋势。随着症状进展，部分患者出现痉挛性发音困难、进食、吞咽及呼吸困难等表现。目前，丘脑底核脑深部电刺激 (STN-DBS) 越来越多地用于治疗Meige综合征，但部分患者可能出现刺激相关性异动症状(SID)，这会对手术效果和患者满意度产生不利影响。因此，本研究试图探讨SID的可能原因。本研究通过收集2014年5月至2019年4月收治的所有Meige综合征患者行双侧STN-DBS治疗的术前和术后不同时间段（术后6个月、12个月和24个月）采用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍运动评分量表（Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale，BFMDRS）和异动症状评估量表（Unified Dyskinesia Rating Scale ,UDysRS）进行评分并评估手术疗效，同时记录术后长期（≥3月）存在SID的患者信息等数据；并通过对颅内电极植入术后的STN核团进行重建，分析电极触点在STN核团的部位，探讨电极激活触点在STN亚功能分区位置与Meige综合征患者术后出现异动的相关性。研究结果表明：（1）STN-DBS是一种治疗Meige综合症安全有效的治疗方法；（2）电极触点与核团不同的位置关系直接影响电极激活STN核团的体积，与患者术后临床症状改善密切相关；（3）Meige综合征患者接受STN-DBS治疗后，患者在术后不同时间段可出现与刺激有关的异动并发症的现象，且与颅内电极的激活触点位置具有相关性。
文章链接：
https://doi.org/10.1111/ner.13284
此外，孟凡刚教授团队2021年还在Frontiers in Neurology、Frontiers in Neuroscience、Neuromodulation等杂志发表了多篇研究论文，并申请了多项专利。
四、李子孝 | 教授、主任医师
· 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科副主任
· 国家神经系统疾病临床医学研究中心医疗质量控制部主任
· 国家神经系统疾病医疗质量控制中心办公室主任
· 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果
我国百万卒中及短暂性脑缺血发作病人的医疗服务及院内结局
2021年8月13日，首都医科大学附属北京天坛医院李子孝教授团队与王拥军教授团队合作，在JAMA Network Open杂志发表了题为 “Clinical Characteristics, Management, and In-Hospital Outcomes in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack in China” 的研究论文，系统描述了中国100万卒中及短暂性脑缺血发作病人的临床特征、院内医疗服务以及院内结局。
卒中是我国致死、成年人致残主要原因，每年有超过1300万卒中和2390万短暂性脑缺血发作（TIA）患者。尽管卒中和TIA的治疗方式是有循证医学的证据支持的，但在遵循指南进行卒中和TIA治疗方面仍存在差异。
本研究基于我国脑血管病医疗质量持续改进项目——中国卒中联盟（Chinese Stroke Center Alliance ，CSCA）的1476家参与医院数据，系统描述了中国100万卒中及短暂性脑缺血发作病人的临床特征、医疗服务以及院内结局。研究结果显示，我国最主要的卒中类型是缺血性卒中，比例高达83.3%，不同卒中亚型病人医疗服务和结局的差异较大，其中蛛网膜下腔出血病人的不良结局和并发症比例最高，其院内死亡或非医嘱离院比例高达21.9%（95% CI, 21.0%-22.8%），院内并发症高达31.4%（95% CI, 30.6%-32.3%）。
从2015年8月CSCA项目开始，到2019年7月这四年间，院内医疗服务指标，特别是tpA静脉溶栓、吞咽功能筛查以及合并房颤病人的口服抗凝药物等指标改善明显。院内死亡或非医嘱离院、院内并发症等结局也有明显的改善。
此外，本研究也发现，IV-rtPA、深静脉血栓预防以及合并房颤病人的口服抗凝药物使用以及院内结局，在医院层面存在较大的差异。IV-rtPA和合并房颤病人的口服抗凝药物使用在城乡之间的差异也值得关注。
文章链接：
https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.20745
此外，李子孝教授团队2021年还在Stroke、Stroke and Vascular Neurology、Neuroscience Bulletin等杂志发表了多篇研究论文，并申请了多项专利。
五、薛言学 | 副研究员
· 北京大学基础医学院
· 北京大学中国药物依赖性研究所
· 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果
建立成瘾心理渴求和复吸社会传递效应的动物模型
2021年10月4日，北京大学基础医学院薛言学副研究员团队在Frontiers in Pharmacology杂志发表了题为 “Social Interaction With Relapsed Partner Facilitates Cocaine Relapse in Rats” 的研究论文，以大鼠作为动物模型研究了吸毒成瘾戒断后复吸的社会传递效应。
大量的流行病学研究表明，社会因素是促进吸毒发生和复发的重要因素之一。然而，以前的动物模型大多未能纳入社会因素，因此也缺乏一种动物模型去模拟社会同伴对吸毒成瘾和复发的影响。
本论文研究了大鼠成瘾同伴之间的复吸及可卡因心理渴求的社会转移效应。动物在接受可卡因自我给药和条件性位置偏爱（CPP）的训练和消退训练，目标大鼠分别与可卡因注射（复吸同伴）、陌生鼠或生理盐水注射（未复吸同伴）相互交流不同的时间长度，然后测试目标大鼠的觅药行为。研究发现，在大鼠可卡因自我给药和CPP模型中，与复吸同伴的社会互动增加了药物寻求行为，而与未复吸同伴或复吸陌生鼠的社会互动对可卡因觅药行为没有影响。此外，社会互动对可卡因觅药行为的影响可能至少持续1天。该发现建立了一种模拟成瘾复吸社会效应的动物模型，证明了复吸同伴对动物觅药行为的重现有促进作用。
文章链接：
https://doi.org/10.3389/fphar.2021.750397
六、舒鹏程 | 副研究员
· 中国医学科学院基础医学研究所
· 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果
Wnt信号与大脑皮层层次形成
2021年4月5日，中国医学科学院基础医学研究所舒鹏程、彭小忠研究员团队，在Cerebral Cortex杂志发表了题为 “Zbed3 Is Indispensable for Wnt Signaling Regulation of Cortical Layers Formation in Developing Brain” 的研究论文，发现了Wnt/β-catenin通路调控分子Zbed3在大脑皮层发育中的作用。
Wnt/β-catenin信号广泛参与到大脑皮层发育多个阶段中，比如能促进神经干细胞的自我增殖，也能促进干细胞的分化，还能调控神经元的迁移以及命运特化。这种“Context-dependent”特征是如何实现的尚未完全阐明。
本研究发现锌指结构蛋白Zbed3参与到Wnt/β-catenin通路对大脑皮层层次形成的调控，但不参与到其对神经干细胞增殖与分化的过程，这为解释该通路 “Context-dependent”特征提供了新的证据。Zbed3主要表达在神经干细胞区（VZ区），并调节了大脑皮层神经元的层次命运决定。这种调控发生在神经干细胞阶段，但不影响神经干细胞的分化和细胞周期退出。进一步研究发现Zbed3调节皮层层次命运形成是通过Wnt/β-catenin信号实现的，突变Zbed3调控Wnt/β-catenin通路的关键基序（Zbed3-ΔM）后不再调控皮层层次形成；阻断Wnt/β-catenin通路或敲低Zbed3可以分别挽救过表达Zbed3或激活Wnt/β-catenin所导致的表型。
文章链接：
https://doi.org/10.1093/cercor/bhab070
另外，舒鹏程、彭小忠研究员团队2021年还在Cerebral Cortex杂志发表了另一篇题为 “Comparison of the Spatiotemporal Expression Patterns of Three Cre Lines, Emx1IRES-Cre, D6-Cre and hGFAP-Cre, Commonly Used in Neocortical Development Research” 的研究论文，对大脑新皮层发育研究中常用的三种Cre小鼠（Emx1IRES -cre、D6-cre和hGFAP-cre）进行比较研究，发现三者在表达起始时间上、细胞类型上存在明显差异，为研究人员开展大脑新皮层发育研究时选择合适的Cre工具鼠提供了重要的参考。同时，该研究利用以上三种Cre工具鼠介导Dicer条件性敲除，比较分析三种Cre介导Dicer缺失后对大脑新皮层和海马发育的影响，纠正了前期报道的Dicer（以及miRNA）对大脑新皮层发育的影响是通过调控干细胞数量实现的观点，明确了Dicer在皮层发育中的作用。
文章链接：
https://doi.org/10.1093/cercor/bhab305
七、张晶晶 | 研究员
· 中国中医科学院中药研究所中药新药设计课题组
· 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果
三七总皂苷干预急性脑缺血核心功效解析
2021年5月28日，中国中医科学院中药研究所杨洪军研究员及张晶晶研究员团队在Phytomedicine杂志发表了题为 “Proteomics and transcriptome reveal the key transcription factors mediating the protection of Panax notoginseng saponins (PNS) against cerebral ischemia/reperfusion injury” 的研究论文，阐明了三七总皂苷干预急性脑缺血的作用机制。
目前市场上存在大量的以三七为基础的中药方剂如三七通舒胶囊、二维三七桂利嗪胶囊及血塞通注射液等中成药，然而三七治疗急性脑缺血的核心功效尚不清楚。功效不同的单味药是中药方剂组方配伍的基础，揭示不同功效的中药如活血药三七干预脑缺血的核心功效与作用特点，有利于加深三七核心功效的认识，提升以三七为主要组成的中药大品种的临床定位与应用价值，为相关中药方剂奠定基础。
本研究在大脑中动脉阻塞急性脑缺血动物模型证明三七主要有效成分三七总皂苷具有明显的急性脑缺血保护作用，采用蛋白质组与转录组的多组学整合策略，系统解析了三七总皂苷干预急性脑缺血的关键靶标与作用特点，加深对其干预脑缺血核心功效的认识。研究发现，ERCC2、NR4A3及其他7个关键转录因子参与脑缺血神经系统发育和炎症反应，发挥重要的脑缺血保护作用，并采用网络药理学预测解析出三七中干预脑缺血的潜在有效成分，为三七在脑缺血方面的应用提供依据，并为相关中药方剂的开发奠定基础。
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153613
此外，张晶晶研究员团队2021年还在ACS Chemical Neuroscience、Clinical Science等杂志发表了多篇研究论文，并申请了一项专利。
八、王引言 | 副主任医师
· 首都医科大学附属北京天坛医院
· 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果
术前预测的分子病理信息可指导脑胶质瘤手术切除程度
2021年9月6日，首都医科大学附属北京天坛医院王引言教授团队与江涛教授团队合作，在Cancer Letters杂志发表了题为 “Molecular subtype impacts surgical resection in low-grade gliomas: A Chinese Glioma Genome Atlas database analysis” 的研究论文，提示了神经外科手术切除对于不同分子病理特点及临床特点的脑胶质瘤的生存获益不同，从而提出了从“最大安全切除”到“最佳安全切除”的新手术策略。研究推荐根据术前预测的肿瘤分子病理制定个体化手术方案，实现低级别胶质瘤精准治疗的提升。
既往，脑胶质瘤的分子病理信息是在手术中获得组织后检测，约术后数日才可获得，不能用于指导手术。随着脑胶质瘤的影像组学技术日趋成熟，我们可以通过多模态影像学前所未有的在术前预测出胶质瘤的分子病理信息（IDH，1p/19q等），且准确率很高。但是，预测出的肿瘤分子病理信息能否用来指导手术，如何指导，一直不清楚。
本研究基于CGGA胶质瘤生物样本数据库资料，系统分析了手术切除范围对于不同分子病理分型的胶质瘤患者的预后意义。研究发现，在不同胶质瘤分子亚型中，手术切除程度带来的生存获益不同。在一些亚型中，完全切除显著获益，应追求更激进的手术切除范围来延长患者的生存期；而在另一些亚型中，完全切除不能增加生存获益，故建议选择相对保守的手术策略，更注重患者神经功能的保护。研究给出了分子病理信息如何用于指导神经外科手术的实践方案。
在蓬勃发展的影像组学和图像AI技术的助力下，研究揭示了术前可预测的分子病理信息对胶质瘤手术切除策略具有重要指导作用。在既往只考虑临床因素的基础上，研究建议应增加考虑肿瘤的分子病理特点来实施个体化手术，从而在最大切除和安全切除中找到新的平衡点。
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.09.008
此外，王引言教授团队2021年还在CNS Neuroscience & Therapeutics、Frontiers in Oncology等杂志发表了多篇研究论文。
九、熊云云 | 副教授、主任医师
· 首都医科大学附属北京天坛医院
· 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果
P2Y12抑制剂和阿司匹林双抗治疗的有效性和安全性
2021年5月27日，首都医科大学附属北京天坛医院熊云云副教授与李子孝教授、王拥军教授团队在Stroke杂志发表了题为“P2Y12 Inhibitors Plus Aspirin Versus Aspirin Alone in Patients with Minor Stroke or High-Risk Transient Ischemic Attack” 的研究论文，通过系统综述和荟萃分析阐明P2Y12抑制剂(氯吡格雷/替格瑞洛)和阿司匹林与阿司匹林单药治疗在轻度缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作(TIA)患者中的有效性和安全性。
本研究共有4个符合条件的试验包括21493名参与者被纳入荟萃分析。卒中发病后24h启动双抗治疗可将复发风险降低24%,但不能有效降低全因死亡率、心血管死亡率及轻度出血风险。然而，双抗治疗与严重或中度出血风险增加相关；进一步的敏感性试验发现，这种关联仅限于双抗血小板治疗时间超过21天或替格瑞洛的试验，但不包括21天内或氯吡格雷的试验。最终本研究证实，在非心源性轻度卒中或高危TIA患者中，阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛双抗血小板治疗复发性卒中的效果优于阿司匹林单独治疗，但严重或中度出血的风险有小幅增加。
文章链接：
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.033040
此外，熊云云副教授2021年还在Stroke, Stroke and vascular neurology, Annals of Translational Medicine等杂志以第一作者或共同第一作者身份发表了多篇研究论文，对脑卒中患者的分级和临床药效进行了荟萃分析。
十、刘桂友 | 教授
· 首都医科大学北京脑重大疾病研究院副院长
· 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果
TMEM106B基因rs1990622变异和阿尔茨海默病的遗传学研究
2021年1月19日，首都医科大学北京脑重大疾病研究院刘桂友教授团队在BMC Medicine杂志发表了题为 “rs1990622 variant associates with Alzheimer’s disease and regulates TMEM106B expression in human brain tissues” 的研究论文，阐明了rs1990622变异通过调控TMEM106B基因表达增加阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）风险的潜在作用机制。
TMEM106B基因rs1990622变异是额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）的一个风险变异。有研究表明TMEM106B和AD发病风险有关，但rs1990622变异在AD中的作用尚不清楚。
本文基于IGAP和UK Biobank两套独立AD GWAS数据，发现TMEM106B基因rs1990622变异T等位可显著增加AD风险，分别为P=5.42E-03和P=1.20E-02。基于IGAP和UK Biobank AD GWAS数据的荟萃分析，观测到更加显著的遗传关联（P = 2.00E-04）。基于UK Biobank数据的性别分层分析，发现rs1990622变异影响AD风险的性别特异性，即只影响女性AD的发病风险。基于美国GTEx项目49种组织和细胞的基因表达数据，发现TMEM106B基因在不同的脑组织中表达水平不同，在小脑中TMEM106B基因显著高表达。考虑到rs1990622为非编码区遗传变异，通过分析美国GTEx、英国UKBEC、美国Mayo Clinic的eQTLs数据，发现在脑组织中尤其小脑中rs1990622变异T等位可显著减少TMEM106B基因表达。基于coloc共定位分析，发现小脑组织eQTLs数据和IGAP的AD GWAS数据在TMEM106B基因附近存在共定位。上述发现揭示了rs1990622变异通过调控TMEM106B表达增加AD风险的潜在作用机制。
文章链接：
https://doi.org/10.1186/s12916-020-01883-5
此外，刘桂友教授团队2021年还在J Transl Med, Genes Nutr等期刊发表了多篇文章，阐述了血液中维生素C水平和AD及帕金森风险之间的因果关联。
