首次阐明！曹颖/杨竞/陈坚团队揭开小胶质细胞“应战”神经退行性疾病的关键机制 | Nat Commun
小胶质细胞是中枢神经系统的驻留免疫细胞，在神经发育及稳态维持过程中发挥着不可或缺的作用。同时，它们也是神经炎症反应的核心参与者。一旦小胶质细胞功能失衡，便会打破神经系统稳态，进而参与多种中枢神经系统疾病的发生发展。因此，深入解析小胶质细胞在疾病状态下的分子调控机制，对于全面理解相关疾病的病理过程并推动诊疗策略的开发具有重要意义。
2026年初，北京大学曹颖团队、杨竞团队与北京脑科学与类脑研究所陈坚团队合作，在 Nature Communications 发表研究论文 “MerTK-triggered TGFβ1 Autocrine Signal Regulates Microglial Response to Neurodegeneration”。 该研究系统解析了小胶质细胞响应神经退行性疾病的关键分子机制，首次阐明MerTK触发的TGFβ1自分泌信号轴在这一过程中的核心调控作用，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的诊断与靶向治疗提供了全新的理论依据和潜在干预靶点。
基于前期研究成果（Protein Cell 2019），研究团队进一步解析了小胶质细胞响应神经退行性疾病的分子机制。研究首先发现，在小鼠创伤性视神经损伤模型中，小胶质细胞的激活依赖于吞噬受体MerTK。其中，MerTK触发的下游磷脂酶C信号足以诱导调控小胶质细胞功能的关键转录因子PU.1和IRF8表达上调。进一步的染色质免疫共沉淀测序分析表明，PU.1和IRF8直接靶向TGFβ1基因位点，而破坏该靶位点可抑制神经退行性疾病过程中小胶质细胞TGFβ1表达。
值得关注的是，小胶质细胞特异性敲除TGFβ1及其受体TGFβR1或TGFβR2，可阻断其对神经退行性病变的响应，提示TGFβ1在该过程中发挥关键的自分泌调控作用。进一步研究还发现，在阿尔茨海默病5×FAD小鼠模型及人脑组织样本中，小胶质细胞的TGFβ1自分泌信号均呈现相似模式。这些发现阐明了小胶质细胞响应中枢神经系统退行性疾病的重要机制。
该成果是团队在小胶质细胞功能调控领域继2019年 Protein Cell 研究后的又一重要延伸与突破，不仅填补了小胶质细胞吞噬过程中反向调控自身功能的分子机制空白，还进一步揭示了其响应中枢神经系统退行性疾病的核心信号通路，为后续靶向MerTK-PU.1/IRF8-TGFβ1信号通路的干预策略开发提供了关键理论支撑。
论文信息
本研究由北京大学、北京脑科学与类脑研究所、深圳湾实验室等单位合作完成，杨竞研究员、陈坚研究员与曹颖研究员为本文共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金的重点资助。
