2022年北脑（青年）学者科研成果汇编-脑认知原理解析方向
蒋毅 研究员
l 中国科学院心理研究所脑与认知科学国家重点实验室副主任
l 中国科学院大学心理学系副主任
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：重力环境塑造人类生物运动知觉及其脑机制
2022年5月19日，中科院脑与认知科学国家重点实验室蒋毅研究组与合作者在Nature Communications发表题为“Modulation of biological motion perception in humans by gravity”的研究论文。
在太空中，受失重影响，包括肌肉、骨骼、心血管在内的生理系统会发生显著改变，以往研究在此方面已累积较多成果。相比之下，失重对人类的认知加工及脑功能产生的影响在很大程度上仍是未知。
研究者借助载人航天与-6°头低位卧床模拟失重等技术，探究微重力条件下人类视知觉的变化规律及其机理，揭示地球重力环境在塑造人类视觉认知功能中的关键作用。本研究使人们更深入了解地球重力环境之于人类认知功能的意义：地心引力不但影响我们自身的活动，还通过施加于身体的重力信号影响我们对包含重力加速度线索的其他生命体运动的加工，从而塑造了人脑对符合地球重力作用的视觉生物运动特异的敏感性。在机制方面，上述过程依赖于大脑对前庭及视觉系统传递的重力信号的计算和整合机制。在地球环境中，该整合机制有助于人类有效探测和知觉地球上的生命体。而当摆脱地心引力束缚时，人类或可通过重新调校前庭视觉交互及相应的内部重力计算模型，提升对不同重力状态下生命信息的探测能力，以便更好适应太空环境。这些发现为进一步探究不同重力条件下人脑的可塑性奠定了基础，有望为未来人类探索深空、踏上登月之旅提供帮助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30347-y
李毓龙 教授
l 北京大学生命科学学院教授
l 北大-清华生命科学联合中心研究员
l 北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所研究员
l 膜生物学国家重点实验室研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：开发新型GRAB荧光探针用于检测胞外ATP的时空动态变化
2022年3月2日，北京大学生命中心李毓龙实验室在Neuron杂志发表了题为“A sensitive GRAB sensor for detecting extracellular ATP in vitro and in vivo”的研究论文，报道了新型基因编码的ATP探针GRABATP1.0的开发和在体外及活体动物的应用。李毓龙实验室自2018年以来，先后开发了针对乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、腺苷、五羟色胺、内源大麻素等神经递质或调质的荧光探针，此次发表的GRABATP1.0是其又一力作，进一步扩展了GRAB系列荧光探针家族。
三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）、腺苷（Adenosine，Ado）等嘌呤类分子细胞内外广泛存在。胞内的嘌呤类分子主要负责调控细胞能量代谢等过程；而胞外的嘌呤类分子则作为信号分子（被称为“嘌呤类递质”），通过作用在其相应受体调节呼吸调控、味觉感受、睡眠等生理活动；嘌呤类递质及其受体还参与调节癫痫、疼痛、炎症反应、脑外伤和缺血等病理状态。此外，嘌呤能信号失调还与抑郁、精神分裂症等精神类疾病密切相关。迄今，解密嘌呤能信号传递功能的一大技术瓶颈是缺乏灵敏、特异且非侵入性的工具，以高时空分辨率地报告嘌呤类递质的动态变化。
这篇论文运用GRAB探针（GPCR Activation-Based sensor）构建策略，基于人源ATP受体P2Y1和循环重排的绿色荧光蛋白cpEGFP开发了新型基因编码的ATP荧光探针GRABATP1.0，该探针能够在培养细胞、活体斑马鱼和小鼠中实现对细胞外ATP高灵敏度、高选择性、高时空分辨率的检测，新工具的开发将助力科学家更加深入地研究ATP信号传递在生理和病理条件下的功能和调控机理。该工作入选了Neuron杂志2021-2022年度最佳论文（Best of Neuron 2021-2022）。
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.11.027
于翔 教授
l 北京大学生命科学学院教授
l 北大-清华生命科学联合中心研究员
l 北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示早期抚摸促进愉悦社交的神经环路机制
触觉发育先于视觉、听觉、嗅觉等其它感觉，是个体认知世界的最初感官，为运动能力、语言和认知功能的发展打下基础。触觉包含两个维度，即感觉（discriminative touch）和感受（affective touch），前者用来区分各种外界事物，后者用来感受社交互动中的各种情感信息，包括愉悦与厌恶。触觉感觉与感受由皮肤上不同的受体所介导，但触觉感受传入大脑的神经环路尚不清楚。
2022年1月18日北京大学于翔课题组在Neuron期刊发表了题为“Social touch-like tactile stimulation activates a tachykinin1-oxytocin pathway to promote social interactions”的研究论文，揭示了早期抚摸促进愉悦社交的神经环路机制。
课题组发现发育早期的抚摸促进了小鼠成年后的社交互动行为和对抚摸环境的积极偏好，该效应由一条肽能神经元通路介导，由中脑导水管周质区外侧和腹外侧区（l/vlPAG）的速激肽1型（Tac1+）神经元作为中继站传递触觉信息，增加下丘脑室旁核（PVH）催产素神经元的放电频率，进而促进社交互动行为和积极情绪的产生。该研究揭示的触觉感受神经环路对治疗孤独症等有触觉感受异常成分的神经发育疾病有一定的借鉴意义。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.022
罗冬根 研究员
l 北京大学生命科学学院长聘副教授
l 北京大学生命科学联合中心研究员
l 北京大学-IDG/麦戈文脑科学研究所研究员
l 北京大学定量生物学中心研究员
l 北京大学智能研究院研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：发现一种维持昼夜节律的新型电信号及其神经机制
昼夜节律由大脑主生物钟协调控制，其核心为生物钟基因及其蛋白间的负反馈产生周期为24小时的分子节律（获2017年诺贝尔生理或医学奖）。长久以来，领域内普遍认为主生物钟自身就足以维持昼夜节律。
2022年9月2日，北京大学生命科学学院罗冬根团队在Science Advances发表“An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping”研究论文，报道了一种维持昼夜节律的新型电信号及其神经机制。团队首次发展了果蝇大脑时钟神经元的四电极膜片钳记录技术，由此观察到时钟神经元在全脑范围内产生同步的节律性动作电位发放，并发现该同步发放完全依赖于主生物钟外部的突触输入。通过大规模筛选上万种果蝇品系，发现该节律性电活动来自于一小群自发振荡的神经元，将之命名为xCEO (extra-Clock Electrical Oscillator)。通过遗传学方法沉默xCEO的神经活动后，时钟神经元的昼夜节律性电活动输出完全消失，果蝇行为节律也随之消失；恢复xCEO神经活动后，行为节律随之恢复。由此，该工作揭示了大脑主生物钟自身并不足以维持昼夜节律，而要通过整合xCEOs的内源性脑振荡输入和自身分子钟所调控的膜电位变化共同决定昼夜节律性的电活动输出。研究提示，内源性脑振荡信号维持昼夜节律可能是在昆虫和哺乳动物中都保守的生物钟核心机制。
该研究鉴定了果蝇大脑内的首群振荡子神经元，并揭示其在维持昼夜节律中的神经机制（下图）。该研究突破了传统理论框架，更新了领域内对生物节律的认识，也为研究大脑振荡神经信号的产生及其功能提供了新途径。
文章链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abo5506
时松海 教授
l 清华大学生命科学学院教授、院长
l 清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员、院长
l 清华-北大生命科学联合中心研究员
l 清华大学生物结构前沿研究中心研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示调控大脑新皮层神经元空间精细结构排布和环路组装的新机制
2022年12月7日，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、生命科学联合中心、生物结构前沿研究中心时松海教授课题组在Nature杂志以长文的形式在线发表了题为“Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex”（集簇性原钙粘蛋白的规律表达调控大脑新皮层的精细组织）的研究论文。
研究人员结合遗传学、神经细胞发育谱系荧光标记示踪、单细胞基因表达深度测序、全脑三维重构和神经细胞嵌合式的功能性分析等，揭示了cPCDH在神经元中的表达新模式，即在大脑新皮层兴奋性神经元中cPCDH亚型的组合表达不是随机的，而呈现与神经元发育史和空间位置紧密关联的表达规律，进而在单细胞水平调控神经元的精细空间分布和突触连接。
该研究首次揭示了细胞表面分子clustered protocadherins (cPCDHs，集簇性原钙粘蛋白)在大脑新皮层兴奋性神经元中的组合表达呈现规律性，并且这种规律性表达调控新皮层神经元的单细胞水平精细空间结构排布和功能神经环路组装，为深入理解大脑结构和功能提供了全新的分子机制。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05495-2
王晓群 研究员
l 北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室研究员
l 中国科学院大学生命学院教授
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示灵长类海马成体神经发生的转录组特征
2022年6月24日，王晓群教授、吴倩教授和中国医学科学院基础医学研究所马超教授合作在Cell Research在线发表题为“Transcriptome dynamics of hippocampal neurogenesis in macaques across the lifespan and aged humans”的研究论文。
2018年，著名神经科学家Alvarez-Buylla等人发表文章，称人类海马中新生神经元数量在出生后急剧减少，到老年时几乎检测不到；而在同一时间，Boldrini等人在健康的老年受试者中检测到了大量新生神经元，认为老年海马体中仍然具有产生新生神经元的能力。这些相互矛盾的发现引起了大家的广泛讨论。
为了研究灵长类成年及老年海马的细胞组成和分子动态变化，王晓群团队和合作者应用高通量snRNA-seq技术系统地评估了人类海马体细胞异质性和基因表达谱，并在老年人类和猕猴的海马神经源性谱系中，均发现了未成熟神经元细胞群。经过进一步分析，阐述了从成体神经干细胞到未成熟，再到成熟神经元的连续发育动态，证实了灵长类成体海马神经干细胞和新生神经元是持续存在的，为证明人类海马成体神经发生过程提供了新的证据。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00678-y
刘冰 研究员
l 北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示人脑皮层功能层级的发育规律及分子机制
基于功能磁共振技术与面向高维数据的分析模型，可促进对大脑皮层功能组织规律的客观描述，刘冰课题组的前期研究表明相关大脑功能表征可用于脑疾病客观诊疗(Li et al., Nature Medicine 2020)与脑发育的客观评估(Wang et al., Human Brain Mapping 2021)。其中，从感觉运动区域到跨模式区的大脑皮层主要功能层级对于脑的信息处理与高阶认知具有至关重要的意义，然而其在广泛发育期内的发育规律及潜在的分子机制仍有待研究。刘冰课题组基于多个大样本脑发育队列，采用扩散映射降维方法与影像转录组技术结合的思路，试图揭示广泛发育期内（2-19岁）人脑皮层功能层级的发育规律。研究结果表明功能网络高级表征功能层级在广泛发育期内的发育规律较为一致，也就是大脑皮层跨模式区域与感觉运动区域随着发育逐步功能分离。进而结合跨尺度的影像转录组分析发现，脑功能层级发育与两簇不同的基因相关（出生前基因簇与出生后基因簇），且分别与不同的疾病风险和生物学功能相关(Zhao et al., Cerebral Cortex 2022)。以上研究发现帮助理解人脑皮层功能层级的主要发育规律及分子机制，为揭示神经发育障碍的潜在病理生物学提供了一定科学依据。
文章链接：
https://doi.org/10.1093/cercor/bhac340
杜忆 研究员
l 中国科学院心理研究所研究员
l 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心年轻骨干
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：揭示视觉唇动促进噪音下言语感知的神经机制
2022年5月16日，杜忆研究员在NeuroImage在线发表题为“Lip movements enhance speech representations and effective connectivity in auditory dorsal stream”的研究论文。
在我们日常会话中，往往遇到的并不是理想的听觉环境，或大或小的环境噪音会不同程度地给我们听清对话带来难度。然而，听力正常者在极度嘈杂的环境下，也能一定程度理解对方要表达什么。这得益于在日常交流情景中，我们不仅仅靠耳朵去听，我们还会靠眼睛去捕捉并理解信息。视觉信息中对我们听理解帮助最大的无疑是说话人的唇动。经过唇语训练，甚至仅仅靠观看说话人唇动也能完成交流。
为了研究说话人唇动信息辅助噪音下言语识别的神经机制，杜忆团队开展了一项多模态磁共振成像研究，包括功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）与扩散加权成像（神经突方向离散度与密度成像neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）。结果发现，视觉唇动能够促进听觉背侧通路脑区对于语音音节的神经表征，并且在不同脑区对于不同的发音特征（发音位置、发音清浊）的增强具有异质性。此外，视觉唇动还能促进听觉背侧通路脑区之间的有效性功能连接。最后，听觉背侧通路的白质结构基础——弓状束——的微观神经突结构属性能够预测言语运动区对于音节的表征及其向听觉区功能连接的视觉增强效应。该研究为视觉信息是如何促进噪音下言语感知这一问题提供了全面的神经机制上的证据，从神经表征水平、脑区功能连接，最后到其白质结构基础，极大地促进了对于复杂环境下言语感知中多感觉整合机制的理解。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2022.119311
邹鹏 研究员
l 北京大学化学与分子工程学院长聘副教授
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：应用膜电位成像探针解析动作电位引发和传播过程
神经动作电位引发自轴突起始节区域，沿轴突进行双向传输——正向传播至轴突远端和突触，调节递质的释放；逆向回传至胞体以及树突，从而影响后续电信号的整合。长期以来，基于电极的记录方法难以研究神经动作电位引发和传播的动态过程。在这两项工作中，邹鹏课题组与张研课题组、陶乐天课题组合作，利用新一代膜电位荧光探针实现了对动作电位传播过程的原位观测。我们发展了与高速成像相应的数据分析方法，解析了动作电位传播速度受细胞形态影响而发生的改变。进一步结合数学建模对数据进行拟合，揭示了离子通道密度对动作电位引发的影响。
文章链接：
1.Dendritic morphology affects the velocity and amplitude of backpropagating action potentials https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00931-9
2.Differences in action potential propagation velocity and axon initial segment plasticity in neurons from Sprague Dawley rats and C57BL/6 mice https://zoores.ac.cn/en/article/doi/10.24272/j.issn.2095-8137.2022.121
张伟 副教授
l 清华大学生命学院副教授
l 清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员
l 清华-北大生命科学联合中心研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：营养摄入及信息素感受调节果蝇求偶的新机制
2022年3月9日，张伟副教授在Science Advances杂志发表题为“Nutrients and pheromones promote insulin release to inhibit courtship drive”（营养及信息素促进胰岛素释放以抑制果蝇求偶）的研究论文，报道了果蝇求偶行为调节的新机制。
进食和繁殖是生物生存的两大基本需求。求偶与生殖过程是消耗能量的，因此，雄性动物必须避免向错误的对象求偶以减少不必要的能量损耗。尤其是在苛刻的生存条件下，生物必须在进食和求偶两者的优先级上做出选择，以保证最高的生存率。
为了研究生物在不同生理状态下与面对不同求偶对象时的求偶决定，张伟团队利用黑腹果蝇作为模式生物，发现糖类摄入所释放的类胰岛素肽（ilp2）可以抑制果蝇大脑中“求偶中心”P1神经元的活性，从而降低果蝇的求偶强度。
另外，雄蝇前腿上的一群信息素感受神经元可以被“错误”对象身上的排斥性信息素激活，释放甲壳类心脏活性肽（CCAP）并作用于IPCs上的CCAP受体，使其分泌ilp2，进而抑制果蝇求偶。研究所发现的信息素感受神经元通过CCAP-ilp2两级信号介导的慢速求偶抑制，与之前报道的信息素感受神经元通过突触连接介导的快速求偶抑制相呼应，并且在时间上互补（Kallman BR et al., 2015），阐明了同一群外周感受神经元通过快速和慢速两条通路介导类似功能的神经环路机制。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl6121
