Ibáñez实验室最新论文： ALK7受体对肥胖的持久抑制作用
“管住嘴，迈开腿”——生活习惯的改变是大家公认的减肥良方，但是减肥人常常面临平台期的问题，即在减肥中途体重不再下降，甚至发生反弹。这是由于体重减轻会导致静息代谢率降低，从而使代谢与体重相适应。此外，肥胖也与脂肪组织中的炎症有关，脂肪组织的炎症会导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
2021年6月11日，Carlos F. Ibáñez实验室在The FASEB Journal杂志以Research Article形式在线发表了题为“Sustained anti-obesity effects of life-style change and anti-inflammatory interventions after conditional inactivation of the activin receptor ALK7”的研究论文，揭示了条件抑制ALK7受体对因抗炎干预和生活习惯改变引发的减肥的持续性作用。
根据先前的研究，抗炎干预和生活习惯的改变对减肥只有暂时性的作用，我们尚且不知道如何使减肥效果保持得更为长久。在近期的研究中，Carlos团队发现敲除小鼠脂肪组织中的ALK7受体能够增强儿茶酚胺信号转导以及脂肪分解，从而减缓小鼠因高脂饮食而导致的肥胖。在这篇文章中，Carlos团队对肥胖成年小鼠的ALK7受体进行条件敲除，发现ALK7与抗炎干预或饮食习惯调整中的任一一种方法结合都可以增强儿茶酚胺受体β3-AR及上游调控的C/EBPα的表达，从而促进脂肪分解。以上结果表明ALK7的抑制与其他方法结合能对肥胖产生持续性影响。
本次工作中发现，ALK7受体基因的敲除增强了肥胖小鼠低热量饮食的效果。小鼠在12周高脂饮食后被注射Tamoxifen，随后突变型和一部分野生型小鼠继续高脂饮食，另一部分野生型换成低热量饮食持续5周。实验发现ALK7敲除的小鼠在高脂饮食下体重增长速度比野生型要慢；在更换饮食后体重变化趋势与野生型相似，但是体重明显下降更多。
同时对小鼠的其他指标进行检测，发现其皮下脂肪组织和附睾脂肪组织重量在食谱改变后明显降低。在突变型小鼠中，脂肪组织含量也比正常小鼠低。瘦素和胰岛素含量主要受食谱变化的影响而非基因型的影响。
对脂肪组织炎症以及分化指标的监测显示，cAMP和HSL的浓度在突变体食谱转换后上升，同时儿茶酚胺受体Adrb1、Adrb3的mRNA及瘦素mRNA的浓度发生变化。以上均证实ALK7的失活与饮食转换共同对营养过剩后恢复儿茶酚胺受体的敏感性发挥了作用。对炎症的标记蛋白IL-6、Mcep1及F4/80、Mrc1、Itgax、Clec10a的浓度检测结果同时表明，饮食变化后脂肪组织的炎症明显减少。
图表 1饮食改变的原则
图表 2 小鼠饮食改变后的体重变化
图表 3 小鼠饮食改变前后脂肪组织及胰岛素和瘦素相关检测
图表 4 小鼠饮食改变前后瘦素及儿茶酚胺受体mRNA相关检测
图表 5 对小鼠炎症标记相关基因mRNA的检测
本次工作中同时发现，ALK7的敲除能够使肥胖小鼠回归高脂饮食后仍然葆有抗肥胖的效应。将前期实验中的部分肥胖小鼠换回高脂饮食后观察5周发现，换回高脂饮食后野生型小鼠的体重甚至回升到高于先前保持高脂饮食时的体重巅峰；而更换两次饮食的突变体小鼠体重回升明显较慢，且最后达到的体重也与一直保持高脂饮食的突变体有明显差异。此外，两次改变食谱的小鼠与一直高脂饮食的小鼠相比葡萄糖耐受性降低，胰岛素敏感性升高。其他相关指标的检测也同样说明，ALK7敲除的小鼠在换回高脂饮食的条件下仍能保持抗肥胖的能力。
图表 6 两次改变饮食后小鼠的体重变化及葡萄糖、胰岛素耐受性测试结果
本次工作过程中另外发现，ALK7基因的敲除与水杨酸盐共同作用，减轻由饮食习惯引起的肥胖。脂肪组织中儿茶酚胺的敏感性以及脂肪组织的炎症情况都是衡量肥胖的重要标准。Carlos团队在向小鼠注射Tamoxifen的同时，注射具有抗脂肪组织炎症作用的水杨酸盐，发现全部小鼠的体重在注射后均有下降，但是突变体小鼠能够长久地维持减肥效果，保持体重仍低于初始值。同时，突变体小鼠的脂肪细胞大小也与野生型小鼠有较大差异。
图表 7 小鼠注射水杨酸盐前后体重变化
图表 8 小鼠注射水杨酸盐前后脂肪细胞形态
本次工作中关于ALK7基因与减肥方法的共同作用对于人类肥胖治疗策略的研究具有重要意义，并且对ALK7抑制剂的研发起到指示作用。研发成功的ALK7抑制剂倘若副作用和毒性微小，可以用作肥胖和代谢疾病的治疗手段。
Raj Kamal Srivastava为本文的第一作者，Carlos F. Ibáñez为本文的通讯作者。感谢Goh Ket Yin、谢梦和印度生物技术部对本篇文章工作的支持。该研究受到新加坡国立大学、新加坡医学研究学会（NMRC）、瑞典研究理事会(Swedish Research Council)等机构的支持。
本篇概要由北京大学生命科学院二年级学生滕若溪撰写。
