首个人体化学遗传学神经调控研究：GA002在难治性癫痫患者中获得初步验证｜NEJM
2026年11月5日，由首都医科大学宣武医院赵国光团队、北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队及健达九州（北京）生物科技有限公司共同开展的化学遗传学神经调控首次人体研究，以 “Chemogenetic Neuromodulation for Refractory Epilepsy” 为题发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）。罗敏敏教授与赵国光教授为论文共同资深作者。相关研究已获Nature评论报道（https://www.nature.com/articles/d41586-026-03566-2）。
研究在3例单侧海马硬化型内侧颞叶癫痫（MTLE-HS）患者中评估GA002的初步安全性、可行性及临床效应。两个月疗效评估期内，3例患者的月平均发作频率由4.33次降至0.33次，降幅为92.59%；脑电图、¹⁸F-FDG PET及生活质量等指标也观察到相应变化。所有受试者目前仍在接受长期安全性随访。
研究背景：为不适合切除或损毁的难治性癫痫患者探索新的神经调控路径
癫痫俗称“羊癫疯”，是大脑神经细胞“异常放电”引发的常见神经系统疾病。全球约有5000万名癫痫患者，其中约三分之一的患者在接受现有抗癫痫药物治疗后，发作仍无法得到充分控制。对于病灶明确的患者，切除或损毁致痫灶可以带来获益，但当病灶涉及重要功能区、手术风险较高或存在其他限制时，临床仍面临明显的未满足需求。
化学遗传学神经调控提供了一种不同的思路：先通过基因递送让目标神经元表达经设计的受体，再使用小分子药物调节该受体的活性，从而实现对相关神经元活动的药理控制。该技术此前主要用于基础和临床前神经科学研究。本次研究首次将这一策略系统地应用于人体，为其临床转化提供了直接的人体证据。
首次人体研究：AAV递送与口服药物共同构成的创新型治疗路径
本研究为研究者发起试验（IIT，ChiCTR2500111157），首次在人体中完整验证了“装开关—开开关”的化学遗传学调控闭环。研究共纳入3例经影像学和电生理评估确诊的单侧MTLE-HS患者。
• 基因递送：GA002为腺相关病毒（AAV）载体，携带由CaMKIIα启动子调控的hM4D(Gi)基因。研究团队在术中MRI监测下，采用对流增强给药（CED）将GA002精准输注至病变侧海马头、体和尾部，实现靶区内的均匀分布。
• 靶区覆盖：术中MRI显示，海马头、体和尾部均获得充分覆盖，未观察到向脑室或蛛网膜下腔返流。
• 药理激活：术后2周起，患者每日口服低剂量氯氮平，以维持hM4D(Gi)受体激活。
• 终点评估：研究以安全性为主要终点，发作频率、发作严重程度、脑电图癫痫样放电、¹⁸F-FDG PET代谢及生活质量等为次要终点，相关疗效指标由盲法评估者进行评价。
这是化学遗传学技术在全球范围内的首次人体临床应用，标志着这项诞生于基础研究的调控手段，正式从动物实验迈入临床验证阶段。
关键结果：在3例患者中观察到一致方向的临床和客观指标变化
在为期2个月的疗效评估期内，研究观察到以下变化：
在8–12个月的随访中，2例患者维持无发作状态；另1例患者在氯氮平意外中断期间出现发作增多，恢复用药后发作再次得到控制。对于一项样本量仅3例的首次人体研究，这一“停药—复用”观察虽不能单独证明疗效，但其变化方向与化学遗传学依赖药理激活、可逆调控的机制特征相一致。
安全性：当前随访中未出现新的重大安全信号
研究报告显示，治疗相关不良事件均为1–2级，且均可自行缓解。研究期间未观察到粒细胞缺乏症、癫痫加重或载体脱落，也未出现需要临床干预的严重影像学或实验室异常。1例患者出现无症状的一过性肝酶升高，后自行恢复。
从给药方式看，GA002经海马内定点注射，载体直接递送至致痫灶局部，所需剂量远低于传统全身系统给药或鞘内给药，全身暴露量相应更低，有助于降低系统性不良反应风险。
研究意义：为化学遗传学神经调控的临床应用提供初步人体证据
本研究是全球首个化学遗传学神经调控人体研究，首次在人体层面验证了“MRI引导海马内AAV递送+低剂量口服氯氮平激活”这一技术策略的可行性及初步安全性，并在3例难治性癫痫患者中观察到发作频率及相关客观指标的变化，为化学遗传学神经调控技术的进一步临床研究提供了初步人体证据。
该技术通过基因递送与药理调控相结合的方式，实现对特定神经元活动的调节。与传统电刺激或损毁性手术相比，其主要特点体现在以下三个方面：
• 靶向性：CaMKIIα启动子主要在兴奋性神经元中表达，可精准调控致痫网络；
• 可逆性：效应由口服氯氮平“开关”控制，停药即可恢复，便于个体化剂量与安全性管理；
• 微创性：立体定向CED输注创伤小、覆盖率高，尤其适合海马等深部病灶。
研究展示了化学遗传学神经调控从基础研究向人体临床研究推进的重要进展，也为这一技术在神经系统疾病中的进一步研究提供了新的依据。研究所采用的基因递送与药理调控相结合的技术策略，为探索神经活动调控的新方法提供了新的研究方向。
结语
化学遗传学神经调控是从基础神经科学研究中发展起来的一项前沿技术。本研究首次将这一技术策略系统应用于人体，在难治性癫痫患者中开展了初步临床验证，探索了通过基因递送与药理调控相结合的方式调节特定神经元活动的可行性，为相关技术的后续临床研究积累了初步经验。
GA002由健达九州作为申办方推动药物获批与临床组织实施。目前，该项目已进入注册临床阶段，在中国注册临床一期试验受试者入组正在进行中；同期，美国食品药品监督管理局（FDA）也已批准本项目在美临床I/II期试验申请。随着后续研究的开展，该技术策略的安全性和有效性仍有待通过更大规模的临床研究进一步评估。
论文信息
本研究由首都医科大学宣武医院神经外科赵国光团队、北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队、健达九州（北京）生物科技有限公司（“健达九州”）共同完成，罗敏敏教授与赵国光教授为论文共同资深作者，宣武医院戴阳、刘全磊、王逸鹤医生和健达九州于涛博士为共同第一作者。
本文基于相关临床研究成果整理，仅供学术与行业交流使用，不构成医疗建议。GA002尚未获批用于商业销售，具体临床开发状态以监管机构及正式披露信息为准。
论文原文：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2606815
Nature评论报道：https://www.nature.com/articles/d41586-026-03566-2
