2022年北脑（青年）学者科研成果汇编——认知障碍相关脑重大疾病等方向
吴海涛 研究员
l 北京基础医学研究所认知与应激医学研究室主任
l 北京航空航天大学“青年拔尖人才”特聘导师
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示孤独症小鼠社交行为缺陷的神经编码机制
2022年9月1日，吴海涛研究员课题组与北京大学陈良怡教授和张珏教授团队协作攻关，在Science Advances在线发表题为“Encoding of social novelty by sparse GABAergic neural ensembles in the prelimbic cortex”的研究论文。
既往研究表明，大脑内侧前额叶皮层（mPFC）在社交探索、社交恐惧和社会竞争等方面发挥重要功能。小鼠进行社交探索时，mPFC脑区前边缘皮质（PrL）内部分神经元活动会显著增强。然而，由于缺乏在体单细胞分辨率水平、实时动态可视化的神经编码研究方法，PrL脑区内不同亚型神经元集群是如何编码社交行为信息的尚不明了。
为解决上述问题，吴海涛研究员团队和合作者通过建立改进型小鼠社交行为学研究范式，利用MeCP2转基因孤独症小鼠模型和细胞亚型特异性Cre小鼠，借助微型化双光子显微镜钙成像技术，结合诱导型细胞特异性化学遗传学操控技术、CRISPR-Cas9基因编辑和功能挽救等前沿技术，系统探讨了正常和孤独症小鼠模型PrL脑区内不同亚型神经元集群编码特定社交信息的模式差异。揭示了小鼠PrL脑区中存在一群稀疏分布的中间神经元集群，分别负责编码社交行为中的“熟悉”和“陌生”社交对象信息。该研究为深入理解孤独症等神经精神疾病患者社交行为缺陷的神经机制，探索精准靶向诊疗新策略提供了新的证据和线索。
文章链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo4884
张纪岩 研究员
l 北京基础医学研究所神经工程与生物交叉研究室主任
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示成年小鼠脑膜中造血干细胞的存在及特征
2022年11月8日，张纪岩团队在Cell Reports上在线发表了题为“Identification of hematopoietic stem cells residing in the meninges of adult mice at steady state”的研究论文。该文章通过机械分离硬脑膜白细胞的方法，发现成年小鼠脑膜中存在HSCs，脑膜HSCs具有组织特异性表达谱，可为中枢神经系统提供更适应局部微环境的白细胞，扩充了我们对于生理性髓外造血的认知，也为脑膜免疫细胞的来源提供了一个更为合理的解释。
该研究揭示了稳态成年小鼠脑膜中具有HSCs，这些HSCs在小鼠出生后7到14天左右定植、呈现出特异性转录谱，并且具有多谱系重建和自我更新的能力，仅在其局部数量减少时才会从血液中得到补充，为中枢神经系统免疫微环境的研究提供了新思路。但针对组织特异性的HSCs表达谱，还不清楚是特异的HSCs植入颅骨和脑膜，还是同样的HSCs植入不同部位，但是在局部表达谱被微环境逐渐改变。脑膜niche分子表达细胞与HSCs的空间定位、相互作用也需要进一步分析。
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111592
马超 教授
l 中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院人体解剖与组织胚胎学系 主任
l 中国医学科学院神经科学中心副主任
l 国家发育和功能人脑组织资源库负责人
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示不同类型的Aβ斑块与AD神经病理改变、个体认知障碍以及神经炎症的相关性
2022年8月26日，马超教授在Neuroscience Bulletin在线发表题为“Focal-but not diffuse-type Amyloid beta plaques are correlated with Alzheimer’s neuropathology, cognitive dysfunction and neuroinflammation in the human hippocampus”的研究论文。
人脑中神经细胞外形成的β淀粉样蛋白沉积、即Aβ斑块（Aβ plaques），其从形态学上可分为致密核心斑块（Focal plaques）和弥漫样斑块（Diffuse plaques），是阿尔兹海默病（AD）的重要病理标志。然而，迄今为止针对Aβ斑块的免疫治疗在临床试验中均以失败告终。因此有必要对Aβ斑块在AD中的作用进行更深入和细致的研究。
研究采用来自国家发育和功能人脑组织资源库的92例人脑海马组织，结合去世后人脑AD相关神经病理学评估和捐献者生前认知评估，重点阐述了两种不同类型的Aβ斑块在AD进展中的重要区别。
研究发现，人脑海马组织中的Focal plaques越多，AD神经病理改变（采用经典的人脑AD相关神经病理“ABC”评分系统）越严重，而Diffuse plaques的数量与AD神经病理改变的严重程度无关。进一步分析发现脑中Focal plaques的数量与捐献者生前日常认知（ECog）评分呈正相关性，而Diffuse plaques与ECog评分没有显著相关性。免疫荧光染色显示海马组织中Focal plaques内部有大量小胶质细胞和B淋巴细胞浸润，而Diffuse plaques很少有此现象，提示中枢神经系统的免疫反应可能参与AD神经病理学的发生发展。以上发现提示人脑中的Focal Aβ plaques可能替代全部Aβ plaques数量成为评估人脑AD相关病理进展的新型生物标志物。本研究为进一步探索淀粉样蛋白级联假说、阐明不同类型Aβ plaques在衰老和AD人脑中的病理机制开拓了新的思路。
文章链接：
http://dx.doi.org/10.1007/s12264-022-00927-5
王伊龙 教授、主任医师
l 首都医科大学附属北京天坛医院副院长、神经病学中心首席科学家
l 首都医科大学临床研究与临床试验学系副主任
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：为治疗脑小血管病提供线索
2022年8月17日，王伊龙教授团队在 STROKE 上在线发表了题为“Associations of Life’s Simple 7 With Cerebral Small Vessel Disease”的论著。
脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）会导致老年人严重的认知、精神和身体残疾，其发病机制和危险因素尚不明确。尽管以往研究对部分危险因素进行了探索，但结论尚不一致。目前尚缺乏对生活方式水平与脑小血管病的研究。
研究基于多血管床评估与认知损伤和血管事件社区人群队列（丽水队列），纳入含有完整生活方式危险因素及脑小血管病影像数据的3061位参与者。（图1）结果显示，理想的LS7得分与较低的脑小血管病总负担相关。其中医学得分对脑小血管病总负担的影响较大。除此之外，理想的LS7得分与白质高信号负担(OR=0.59 [95% CI, 0.45–0.77])及校正后的白质高信号负担(cOR, 0.70 [95% CI, 0.57–0.87])相关。同时，LS7得分、医学得分和行为得分与腔隙的风险呈负相关 (OR, 0.42 [95% CI, 0.27–0.67])。其中，医学得分对白质高信号和腔隙的影响较大。
综上，该研究报道了采用生命简单七法则评估的生活方式水平与脑小血管病及其影像学特征之间的相关性，与低水平的生活方式相比，理想水平的生活方式才与脑小血管病及影像特征的风险降低有关，而非中间水平的生活方式。
文章链接：https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.122.038838
李子孝 教授、主任医师
l 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心副主任
l 2020年入选北京脑中心“北脑学者”
代表性成果：揭示急性缺血性卒中精准表型
2022年9月5日，李子孝教授及其团队在eClinical Medicine上发表了题为“Data-driven clustering approach to identify novel phenotypes using multiple biomarkers in acute ischaemic stroke: a retrospective, multicentre cohort study”的研究论文。该研究基于大数据驱动首次对急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者进行了全面系统性的分析，并提出新的基于生物标志物的急性缺血性卒中精准表型。
AIS一种复杂的、多因素疾病，人群异质性大，如何发现有效的生物标志物，构建实现疾病预后风险分层、反应疾病病理生理学机制以及治疗反应性的AIS精准表型是实现缺血性卒中精准诊疗亟待解决的关键问题。为回答上述重要临床问题，该研究对AIS患者的92个特征进行分析，采用高斯混合模型(Gaussian Mixture Model, GMM) 进行无监督聚类，获得4个基于不同生物标志物、反映不同病理生理学机制的新表型（Phenotype），可以实现有效的疾病预后风险分层。研究结果发现以炎症、肾功能异常为主要特征的Phenotype 2复发 、死亡以及不良功能结局风险显著高于其他表型，并且对强化他汀的治疗反应性良好。该研究应用机器学习方法在全国性多中心卒中队列中发现可靠的生物标志物，首次探索性地利用生物标志物构建了急性缺血性卒中的精准表型，为未来AIS精准诊疗奠定了基础。
文章链接：
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00369-8/fulltext.
薛言学 副研究员
l 北京大学中国药物依赖性研究所重点室副主任
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：揭示眶额叶皮层-前岛叶环路在成瘾强迫性觅药行为中的关键作用
2022年12月23日，北京大学的薛言学副研究员、时杰教授、陆林院士合作在Science Advances 在线发表题为“An orbitofrontal cortex-anterior insular cortex circuit gates compulsive cocaine use”的研究论文。
药物成瘾一直是国际社会共同面临的重大公共卫生问题。药物成瘾的核心临床特征之一是强迫性用药行为，即成瘾者即使知道吸毒会给自己的健康和家庭带来无尽的伤害，仍然不顾一切地寻求与使用毒品。目前强迫性觅药行为的生物学基础尚不清楚，揭示强迫性觅药行为的神经环路机制从而进行靶向干预可能是解决药物成瘾问题的关键突破点。
围绕该关键科学问题，研究团队首先对可卡因成瘾大鼠的不同维度的行为学指标进行无监督机器学习，筛选出具有强迫性觅药行为特征的个体。随后，研究人员采用免疫荧光、光纤记录和全细胞膜片钳记录等技术，发现有强迫性觅药行为表型的大鼠存在前岛叶（aIC）及眶额叶-前岛叶（OFC-aIC）神经环路的异常激活。使用化学遗传学手段抑制aIC与OFC-aIC神经环路可以显著抑制大鼠的强迫性觅药行为，而激活aIC与OFC-aIC神经环路则可以诱导强迫性觅药行为。此外，还发现谷氨酸能神经元是aIC与OFC-aIC神经环路双向调控强迫性觅药行为的主要神经元类型。该研究首次揭示了aIC与OFC-aIC神经环路在强迫性觅药行为中发挥重要调控作用，并为药物成瘾防治提供了新的干预靶点。
文章链接：
张晶晶 研究员
l 中国中医科学院中药研究所研究员
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：多组学系统解析中成药杜蛭丸干预脑缺血作用机制
2022年9月19日，张晶晶研究员、杨洪军研究员在Biomedicine ＆ Pharmacotherapy在线发表题为“Integrated transcriptomics and metabolomics analysis reveals that C3 and C5 are vital targets of DuZhi Wan in protecting against cerebral ischemic injury”的研究论文。本研究基于转录组、代谢组等技术整合，对中成药杜蛭丸干预脑缺血的作用特点及分子机制进行解析，以期系统全面揭示杜蛭丸干预脑缺血作用特点，为其临床精准应用提供参考。
杜蛭丸是被中国药典收录的中成药，用于气虚血瘀型缺血性中风病中经络恢复期，并具有补肾益气活血功效。本研究在大鼠大脑中动脉阻塞模型，进行药效学评价，发现杜蛭丸对脑缺血大鼠有明显的脑保护作用，可显著减少脑梗死面积以及神经功能缺损评分，增加脑血流值，减少炎症因子的表达。整合转录组与代谢组表明，杜蛭丸可干预C3、C5ar1等关键靶标发挥抗脑缺血的作用，从而调控下游炎症反应相关的代谢通路。
本研究从转录组与代谢组相结合的角度系统解析杜蛭丸干预脑缺血的作用及潜在分子机制，促进该药物的临床精准应用，并为其机制提供解析。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222010927
刘桂友 教授
l 首都医科大学北京脑重大疾病研究院副院长
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：揭示认知功能改善减少AD发病风险且独立于受教育年限和智商
2022年10月17日，首都医科大学北京脑重大疾病研究院刘桂友教授团队在Molecular Psychiatry杂志发表了题为“Cognitive performance protects against Alzheimer's disease independently of educational attainment and intelligence”的研究论文，阐明了个体认知功能、受教育年限、智商和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）风险之间的因果关系。
个体认知功能、受教育年限、智商是三种遗传相关的认知表型。既往流行病学研究表明认知功能的提升，受教育年限的增加，高智商与减少的AD风险有关。然而其是否因果关联尚不清楚。近年来，大样本基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）广泛应用于个体认知功能、受教育年限、智商和AD的遗传学研究，为评估三种认知表型和AD的因果关联提供了数据基础。
刘桂友教授团队基于大样本基因组学数据，采用多种孟德尔随机化研究设计，系统分析了个体认知功能、受教育年限、智商和AD的因果关系。结果表明（1）教育水平和认知功能之间具有双向因果关联，即受教育年限升高改善认知功能（beta = 0.907, 95% CI: 0.884-0.930, P < 1.145E-299），认知功能改善增加受教育年限（beta = 0.571, 95% CI: 0.557-0.585, P < 1.145E-299）；（2）受教育年限（OR= 0.72, 95% CI: 0.66-0.78, P = 1.39E-14）和认知功能（OR = 0.69, 95% CI: 0.64-0.75, P = 1.78E-20）都可减少AD风险；（3）受教育年限对AD的保护作用依赖于认知功能（OR = 1.07, 95% CI: 0.90-1.28, P = 4.48E-01），而认知功能对AD的保护作用独立于受教育年限（OR = 0.69, 95% CI: 0.53-0.89, P = 5.00E-03）；（4）认知功能和智商之间具有双向因果关联，即认知功能改善增加智商（beta = 0.907, 95% CI: 0.877-0.938, P < 1.145E-299），智商升高改善认知功能（beta = 0.957, 95% CI: 0.937-0.978, P < 1.145E-299）；（5）智商对AD的保护作用依赖于认知功能（OR = 1.17, 95% CI: 0.40-3.43, P = 4.48E-01），而认知功能对AD的保护作用独立于智商（OR = 0.74, 95% CI: 0.61-0.90, P = 2.00E-03）。综上，认知功能的改善独立于受教育年限和智商减少AD风险，为AD的早期预防提供了新线索。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01695-4
熊云云 副教授、主任医师
l 首都医科大学附属北京天坛医院血管神经病学科副主任
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：急性缺血性卒中治疗进展
2022年4月15日，首都医科大学附属北京天坛医院熊云云副教授与Ajay K. Wakhloo教授、 Marc Fisher教授在Circulation Research杂志发表了题为“Advanced in Acute Ischemic Stroke Therapy” 的综述论文。
急性缺血性脑卒中的治疗不断进步，主要治疗方法仍然是阿替普酶静脉溶栓。最近的研究表明，可以通过灌注影像学筛选出能从晚时间窗静脉溶栓获益的患者。此外，替奈普酶已被评估为另一种有潜力的溶栓药物，有证据表明它与阿替普酶疗效相似，并且对大血管闭塞有更好的再通率。前循环近端大血管闭塞患者中，血管内机械取栓治疗在卒中发病后 24 小时内是有益的。正在进行的研究正在评估血栓切除术对远端血管闭塞较多的患者和具有较大缺血核心体积的近端大血管闭塞患者以及轻度神经功能缺损患者的有效性。细胞保护是另一种潜在的急性卒中治疗手段，尽管在早先临床研究中未获得高质量临床证据，但随着再灌注治疗的进展，细胞保护可能迎来新的春天，并且可以设想各种新的临床试验来评估再灌注前后患者细胞保护的潜在益处。
文章链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.319948
刘疏影 主治医师
l 首都医科大学宣武医院神经内科主治医师
l 2020年入选北京脑中心“北脑青年学者”
代表性成果：探索帕金森病外周适应性免疫-中枢神经退行性变关系
2022年8月29日，刘疏影医师、陈彪教授和英属哥伦比亚大学Vesna Sossi教授合作在J Neuroinflammation在线发表题为“Brain microglia activation and peripheral adaptive immunity in Parkinson's disease: a multimodal PET study”的研究论文。
2017年Sulzer等人发表研究，称帕金森病患者外周血T淋巴细胞可识别帕金森病特征性病理蛋白α-突触核蛋白并活化，通过释放IL-5、IFN-γ启动炎症反应；2018年Sommer等人研究则显示Th17淋巴细胞可通过IL17-IL17R通路诱导帕金森iPCS来源中脑神经元凋亡。提示Th细胞可能参与帕金森病发病过程。
为了研究帕金森病外周血Th细胞相关适应性免疫系统和中枢神经系统退行性变的关系，刘疏影医师和合作者应用分子显像技术评估了脑小胶质细胞激活、多巴胺能神经末梢受损水平，明确早期帕金森病患者存在壳核脑小胶质细胞激活增加、多巴胺能神经元末梢受损；联合流式细胞术和超敏电化学发光技术，可见帕金森病患者外周血Th1细胞比例升高，IL10、IL17A水平升高。但是，患者同一时期外周血Th细胞各亚群比例、细胞因子水平与中枢小胶质细胞激活及多巴胺能神经末梢留存程度间无明显相关。研究证实适应性免疫参与帕金森病的发病过程，但是否与疾病进展相关尚需进一步随访分析。
文章链接：
https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02574-z
