“脑起搏器”新策略！罗敏敏团队精准刺激前扣带回，快速长效缓解抑郁 | Neuron
2025年8月15日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在Neuron发表最新研究成果，题为Optimized Deep Brain Stimulation for Anterior Cingulate Cortex Inhibition Produces Antidepressant-like Effects in Mice。团队开发出一种全新的前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）靶向深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）策略——抑制性DBS（i-DBS），仅需约2小时短时刺激，即可在抑郁小鼠模型中快速缓解症状，并维持长达数天。这一“短时—长效”的刺激范式，有望显著减少患者对设备的依赖，降低副作用风险，为抑郁症及相关精神障碍的治疗提供了全新思路。
这一突破建立在团队此前的重要发现基础之上。2023年，罗敏敏团队在Neuron封面论文中首次揭示了ACC在奖赏贬值过程中的核心作用，发现ACC投射至基底外侧杏仁核的特定锥体神经元能够双向调控奖赏贬值，从而影响个体的奖赏摄入与情绪状态。研究表明，抑制这些神经元可缓解抑郁症状，而过度抑制则可能导致奖赏摄入增加和肥胖（图1）。这一机制研究为后续精准DBS干预奠定了坚实理论基础。
在此基础上，团队将目光投向临床前转化，希望探索一种既能精准调控ACC，又具有短时、低依赖、长效特点的DBS方案。然而，研究一开始的结果却出乎意料——当直接采用临床常用的对称双向波刺激ACC时，不仅未能改善抑郁模型动物的症状，反而加重了抑郁样行为，甚至在部分动物中诱发严重厌食，导致死亡。这一反常结果提示，传统DBS在ACC上的作用机制可能与预期不符。
这一现象引发了关键科学问题：传统DBS是否真的像预期一样抑制了ACC活动？为了直接验证，团队克服了技术难题，将DBS与光纤记录技术结合，实现了在刺激的同时监测ACC不同类型神经元的活动。值得强调的是，在本研究中，光与电的结合避免了临床研究中常遇到的电刺激伪迹问题，使得在电刺激期间依然可以清晰记录神经元活动，为刺激参数的实时优化提供了可能。
监测结果显示，传统对称双向波并不能有效抑制ACC锥体神经元，这为其缺乏抗抑郁效果提供了直接解释。结合2023年的机制发现——只有有效抑制ACC锥体神经元活动才能发挥抗抑郁作用——团队在细胞类型特异性的实时监控下，不断测试与调整不同波形和参数，最终确定了一组不对称但电荷平衡的双向波，能够快速、强烈且持久地抑制ACC锥体神经元（图2）。团队将其命名为抑制性 DBS（inhibitory DBS, i-DBS）。
在两种经典抑郁动物模型中，仅需一次约2小时的i-DBS刺激，即可在数小时内迅速改善抑郁样行为，且疗效可持续超过3天，在不同模型中具有良好的可重复性与泛化性（图3）。值得注意的是，在刺激开启期间，各类抑郁样症状均可被显著缓解，表明i-DBS具有快速、实时起效的特点。更进一步，研究发现不同抑郁症状可能由不同神经机制驱动——如快感缺失（anhedonia）需要持续刺激维持改善；而行为绝望（behavioral despair）则对短时i-DBS即有持久响应。这一发现不仅为症状特异性的干预策略提供了理论基础，也提示未来仍需进一步优化参数组合，以实现对更多核心症状的稳定且长期缓解。
研究还发现，中间神经元（VGAT+抑制性神经元）对多种电刺激模式高度敏感，常被非特异性抑制，这提示未来的DBS优化必须精确面向目标细胞类型——在本研究中即ACC锥体神经元。这种细胞类型特异性调控目前在临床上尚难实现，凸显了临床前研究在新疗法开发中的必要性与优势。
在参数探索中，团队还优化出一种“兴奋性 DBS（excitatory DBS）”模式——延长脉宽至300微秒的对称双向波20Hz刺激频率（图4）——该模式能在正常动物中诱发快感缺失等抑郁样状态，进一步证明了DBS参数在决定疗效方向上的重要性。明确了既能有效激活又能有效抑制的参数组合，为神经环路功能研究和疾病建模提供了新的工具。
在机制层面，团队首次利用新近鉴定的抑制性标记分子pPDH，追踪i-DBS在全脑范围内的信号转导，发现其可将局部抑制信号扩散至多处情绪相关脑区（杏仁核、外侧隔核及外侧缰核等），从而在神经网络层面实现抗抑郁效果（图5）。这一发现深化了我们对DBS作用机制的理解，为多脑区协同调控策略奠定基础。
该研究提出了临床DBS的全新“短时—长效”刺激范式，在显著提升疗效的同时，有望减少患者对设备的依赖，降低副作用风险，改善长期生活质量。与此同时，团队的一系列研究系统阐明了前扣带回（ACC）在奖赏贬值异常及抑郁状态调控中的核心作用，进一步确立其作为干预靶点的理论基础。这一机制与技术的双重突破为ACC靶向精准干预的临床转化奠定了坚实基础，并为抑郁症及相关精神障碍的治疗开辟了新的路径。
论文信息
北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室副研究员袁正巍和301医院硕士研究生杨昊南为本文共同第一作者；北京脑所罗敏敏博士、袁正巍博士和301医院毛之奇博士为共同通讯作者。王鹏博士和侯晓宁为本文的行为学实验做出了重要贡献；该论文的其他作者还包括首都医科大学附属三博脑科医院的许可博士，北京脑所的周钰博士、戴睿成博士、郭青春博士、高园、高辛未，北京大学李毓龙教授，以及301医院张剑宁教授。本研究受科技部科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、中国医学科学院医学神经生物学创新单元、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、新基石研究员项目、北京市政府及国家自然科学基金青年科学基金的资助。
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