Keeping in Mind: Claustrum contributions to cognition and neuropsychiatric disorders?

2026年1月8日上午，北京脑科学与类脑研究所邀请瑞士日内瓦大学（University of Geneva, Switzerland）Alan Carleton教授开展了一场题为“Keeping in Mind: Claustrum contributions to cognition and neuropsychiatric disorders?”的学术报告。报告由所长罗敏敏主持。

Dr. Alan Carleton

Full Professor at University of Geneva, Switzerland

Dr. Carleton教授于2001年获得University of Paris-Sud博士学位，指导教师为Dr. Pierre-Marie Lledo；随后赴德国海登堡马克思普朗克医学研究院（Max Planck Institute for Medical Research in Heidelberg, Germany）诺奖得主Prof. Bert Sakmann实验室完成博士后训练。2003年至2008年间，Dr. Carleton任职于洛桑联邦理工学院心智研究所（Brain Mind Institute, EPFL）领导“Flavour Perception Group”。

Dr. Carleton教授早期工作围绕嗅觉系统的发育与可塑性，随后他的研究兴趣扩展至感觉系统（sensory systems）。近期，Dr. Carleton实验室围绕屏状核（Claustrum, CLA）开展了一系列高质量工作。Dr. Carleton对基础神经生物学研究的医学科学转化工作兴趣广泛且有卓越贡献。

Dr. Carleton首先介绍了屏状核的研究背景。解剖学上，屏状核是位于纹状体壳核（putamen）和岛叶皮层（insular cortex）之间一细长条形结构。2005年，Francis Crick & Christof Koch分析屏状核的连接后，提出屏状核在大脑中可能负责“意识”的产生，引起广泛讨论。既往工作（跨突触RV示踪，Allen脑连接图谱）显示，屏状核与大量皮层核团有丰富的相互投射（reciprocal connection），但截止到今天，学界对屏状核的分子细胞生物学的描述仍较为匮乏。鉴于其与皮层的丰富连接，人们猜测屏状核可能在大脑认知功能（cognition）中扮演重要角色，但用于验证这一假设的遗传学工具非常欠缺。医学转化上，屏状核与精神疾病之间潜在的关系尚待研究。

为解决上述科学问题，Dr. Carleton领导课题组借助单细胞转录组学技术（scRNA-seq）与空间转录组学技术（MERFISH）对屏状核的分子特征进行了详细的刻画（Fodoulian et al., 2025）。实验结果清晰揭示了屏状核内的两类主要细胞群：CLA（Nr4a2⁺, Gnb4⁺, Oprk1⁺, Lxn⁺, Slc17a6⁺, Smim32⁺）与shell（Nr4a2^low, Gnb4^low, Oprk1^low, Nfib^high, Col6a1^high, Nnat^high, Syt17⁺）。这些细胞群与岛叶皮层L6细胞以重叠的形式共同组成了屏状核-岛叶复合体，揭示了屏状核内分子细胞的复杂空间结构。基于上述结果，Dr. Carleton开发并验证了选择性操控屏状核CLA细胞的遗传学工具Smim32-cre小鼠品系（Tuberosa et al., 2024）。

为研究屏状核在认知功能中的潜在作用，Dr. Carleton提出假设，认为屏状核可能参与工作记忆（working memory, WM）的形成（Bhattacharjee et al., 2024）。课题组设计了一组基于嗅觉或空间触觉的行为范式“延迟非匹配样本任务”（Delayed non-match-to-sample working memory task，一种go/no-go task）用于测试小鼠的工作记忆。该任务中，小鼠对先前刺激延宕短暂时间后，做出与前不一致的反应（舔舐/不舔舐行为）从而获得奖赏。测试表明，小鼠可以迅速习得该任务，且小鼠反应的正确率随延宕时间增长而降低，复现了工作记忆的特征。

利用GRIN lens，课题组对习得工作记忆任务的Smim32-cre小鼠CLA神经元进行单细胞钙成像。结果显示CLA对cue的响应特征可分为三类：cue激活（stimulus），延迟激活（delayed），无响应（inhibited）。

分析发现，不同CLA细胞对不同的样本cue呈现有着选择性反应，表明上述三种神经元响应类型更可能反映的是对不同cue响应的功能性调谐，而非彼此独立的神经元亚群。通过PCA分析正确试次（correct trials）中CLA群体响应的动力学表征，发现CLA活动对工作记忆任务中的不同的样本cue呈现有着截然不同的响应。CLA活性的低维表征在任务的延迟期（delay）仍有明显差异。这一结果表明CLA在维持有关cue信息的工作记忆中扮演了关键作用。

使用化学遗传学（hM4Di）或光遗传学工具（Halo/Jaws）在cue呈现期抑制CLA神经元，小鼠的感官能力不受到影响，而工作记忆任务的正确率显著下降，表明抑制屏状核神经元活性可引起工作记忆障碍。综合以上发现，Dr. Carleton将屏状核类比为大脑的随机存储单元（RAM）：信息经大脑皮质加工整合后，暂时存储于屏状核等待调用；一段时间后，过期的信息被自动清除。

Dr. Carleton进一步介绍了转化医学方面的进展。Nr4a2是精神分裂症（Schezophrenia, SCZ）中的一个风险基因。前文MERFISH数据中表明Nr4a2在屏状核有高水平的表达。膜片钳记录显示，Nr4a2^+/-小鼠中CLA神经元活性显著低于Nr4a2^+/+正常小鼠；在工作记忆任务中，Nr4a2^+/-小鼠的正确率也显著低于正常小鼠。化学遗传学激活后，Nr4a2^+/-小鼠的任务表现恢复至正常水平。以上结果表明Nr4a2的单倍剂量不足效应（haploinsufficiency）可能通过降低屏状核活性影响了小鼠的工作记忆。

报告的最后，听众对报告内容展开了深入友好的讨论。提出的问题包括Nr4a2^-/-有何表型，屏状核与其临近的脑区岛叶皮质有何功能上的异同，化学遗传学抑制在不同时程上的效果，Dr. Carleton对各个问题一一作答。

撰稿人：王睿宇