Targeting the Cell’s Stress Pathways for Therapeutic Benefit

2026年10月29日，北京脑科学与类脑研究所 CIBR EDGE Distinguished Lecture Series 邀请美国巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）Cell Health Initiative 负责人 Peter Walter 教授作题为“Targeting the Cell’s Stress Pathways for Therapeutic Benefit”的学术报告。报告由副所长叶一泓研究员主持。

Dr. Peter Walter

Recall Professor of Biochemistry and Biophysics, UCSF

Peter Walter教授于1976年毕业于柏林自由大学（Free University of Berlin），1977年获得范德堡大学（Vanderbilt University）有机化学硕士学位，1981年获得洛克菲勒大学（Rockefeller University）生物化学博士学位。1983年加入加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco, UCSF），并于2001年至2008年担任生物化学与生物物理学系主任。2026年，Dr. Walter加入美国巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging），担任细胞健康计划（Cell Health Initiative）主任，目前同时为UCSF杰出荣休教授及霍华德·休斯医学研究所（HHMI）荣休研究员。

Dr. Walter长期致力于蛋白质与细胞器稳态（proteostasis）调控机制的研究，聚焦内质网。在揭示内质网未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）和整合性应激反应（Integrated Stress Response, ISR）的分子机制方面作出了开创性贡献，并积极推动相关基础研究向疾病治疗转化。其杰出研究成果获得国际学术界的广泛认可，曾荣获2014年邵逸夫生命科学与医学奖（Shaw Prize）、2014年拉斯克基础医学研究奖（Lasker Award）、2018年科学突破奖（Breakthrough Prize）及2024年BBVA基金会知识前沿奖等多项国际重要奖项。

报告一开始，Peter Walter 教授首先提出了一个看似朴素却至关重要的问题：为什么研究细胞应激通路？他指出，细胞应激通路本质上参与维持细胞稳态（homeostasis），帮助细胞保持一种近似“年轻”的健康平衡态；当细胞偏离这一平衡时，应激感受器会被迅速激活，启动纠正程序。更重要的是，应激通路常常参与细胞生死抉择。因此，精准理解这些通路，不仅有助于认识细胞生理，也为开发选择性治疗策略提供了理论基础。

围绕这一总体框架，Peter Walter 教授进一步从蛋白质的“一生”讲起：蛋白质自核糖体中诞生，到进入不同细胞器完成折叠、组装，修饰并功能执行，再到最终被降解，始终处于严格的质量控制之中。在多数细胞区室中，都存在专门的分子感应器监测蛋白质折叠状态，并将信号传递给下游效应分子，以协调蛋白折叠、降解及修复系统共同维持蛋白质稳态。一旦错误折叠或损伤超出纠正能力，细胞便可能启动程序性死亡，以清除潜在危险细胞。正因如此，蛋白质稳态失衡被认为是癌症、神经退行性疾病、糖尿病、炎症乃至衰老等多类疾病的共同生物学基础。

采用生物发光成像检测多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞移植小鼠的肿瘤负荷，结果显示，与对照组相比，IRE1抑制剂连续治疗14天后显著抑制了肿瘤生长。

在疾病应用层面，Peter Walter 教授首先介绍了细胞应激通路在肿瘤治疗中的潜力。IRE1 是 UPR 的重要感受器之一，其RNase 活性有助于某些肿瘤细胞适应高分泌、高压力的微环境。报告中以多发性骨髓瘤（RPMI8226 细胞）为例，显示 IRE1 抑制后，肿瘤负荷在动物模型中明显受控；随后又进一步提到，类似策略在三阴性乳腺癌模型中也观察到了积极效果。因此，对某些高度依赖应激适应机制的肿瘤而言，阻断特定细胞应激通路，也就是其“生存缓冲系统”，可能是一种颇具前景的治疗方案。

在机制上，报告重点讨论了 eIF2α磷酸化如何调控记忆巩固。Peter Walter 教授认为ISR 的核心事件之一是 eIF2α磷酸化，这一变化会抑制蛋白质的整体翻译，却允许某些与应激相关的转录因子例如ATF4被选择性激活。对于神经系统而言，翻译调控与突触可塑性、记忆巩固密切相关；因此，当 ISR 被持续激活时，记忆巩固实际上会受到一种“内在刹车”的限制。报告中展示了 Nahum Sonenberg、Mauro Costa-Mattioli 等研究者的工作，说明调控蛋白翻译，能够显著影响学习和记忆表现。随后，Walter 教授引出 ISRIB——一种可以“释放这道刹车”的小分子。Peter Walter 教授从药理性质、分子作用机制和结构基础三个层面，对 ISRIB 作了系统介绍。首先，从药物性质看，ISRIB 具有较高活性、可接受的体内药代动力学特征、良好的血脑屏障穿透能力，且未见明显毒性，因此成为研究 ISR 抑制的经典工具分子。其次，在作用机制上，ISRIB 并不是简单地“关闭”应激反应，而是通过结合 eIF2B 这一鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），抵消 eIF2-P 对 eIF2B 的抑制作用，从而恢复翻译能力。

在结构机制部分，Peter Walter 教授结合冷冻电镜和生化研究，展示了 ISRIB 与 eIF2B 复合物结合的结构图像，以及其如何以变构方式（allosteric modulation）调节 eIF2B 活性。报告中还讨论了一个颇有启发性的“潜在悖论”：eIF2B 可在不同组装状态之间转换，不同状态对应不同活性水平。ISRIB 并非粗暴地把系统推向单一方向，而更象是在特定应激背景下维持更有利于功能输出的构象状态。此外，报告中特别强调，ISRIB 对 ISR 的抑制具有条件性——只有在 eIF2-P 形成限制步骤时，其作用才最为明显。

在转化与临床进展方面，Peter Walter 教授报告了 ISRIB 类似物的最新开发情况。ISRIB analogs 已先后进入临床开发阶段，其中 Calico/AbbVie 开发的 “Fosigotifator” 和 Denali 的 “DNL-343” 已在独立研究中通过了人体临床 1A/1B 期安全性评估。更引人关注的是，2026年6月，Fosigotifator 获得了FDA的Breakthrough Therapy Designation 以及 EMA 的 PRIME designation，表明该策略在特定疾病中的临床潜力被高度认可。

报告最后，Peter Walter 教授用几条简洁有力的 take-home messages 对整场讲座进行了总结：一，控制细胞应激反应是一条具有广泛适应症前景的治疗思路；二，ISR是一个可药靶向的关键通路，而抑制 ISR 为改善认知障碍提供了切入点；三，人们已经在原子层面上逐步理解 ISRIB 的作用机制；四，ISR 抑制策略在多种认知受损和脑健康异常模型中都展现出令人瞩目的效果。整个报告从蛋白质质量控制的基础生物学出发，层层递进至肿瘤与脑疾病治疗，再回到小分子药物的结构机制与临床开发，充分体现了“从机制到转化”的现代生命科学研究范式。

致谢页上，Peter Walter 教授引用了 Claude Bernard 的话——“Art is I. Science is We.” 这句话为整场报告增添了温度，也恰如其分地概括了本次讲座所传达的科研精神：科学发现常常始于个人的洞见，但真正推动领域前进的，永远是长期协作、彼此启发与代际传承。报告结束后，听众围绕ISRIB的细胞保护作用及其潜在机制、eIF2B作为广泛参与蛋白质翻译起始调控的因子如何实现对不同转录调控程序的选择性响应等问题展开了深入讨论。Peter Walter教授对上述问题进行了详细解答。

撰稿人：潘昱竹